潜在的なPETラジオトレイザー、構造親和性の関係、およびin vitro代謝の安定性としてのスピロ環式Sigma1受容体リガンドの合成

N-原子にP-フルオロベンジル残基を搭載したいくつかの3H-SPIRO [[2]ベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]およびベンゾフラン系の位置3のさまざまな置換基を産む。重要な反応ステップは、P-フルオロベンジルピペリドン5およびBf（3）.OET（2）さまざまな求核性による2Aのメトキシ基の触媒置換に添加されたベンズアルデヒド誘導体を添加することです。構造と親和性の関係の研究により、2つの陽子（2D）、メトキシ基（2a）、および位置3のシアノ基（2e）を持つ化合物は、亜系シグマ（1）アフィニティ（K（I）= 0.18 nm、0.79 nmを持つことが明らかになりました。、0.86 nm）およびSigma（2）サブタイプに対する高い選択性。ラット肝臓ミクロソームとのインキュベーション時に形成された2A、2D、および2Eの代謝物が同定されました。さらに、2a、2d、および2eの代謝分解の速度を決定し、非流体性環状化合物1の分解速度と比較しました。）f] 2e 2つの異なる放射線治療アプローチが採用されました。

Several 3H-spiro[[2]benzofuran-1,4'-piperidines] bearing a p-fluorobenzyl residue at the N-atom and various substituents in position 3 of the benzofuran system were synthesized. The crucial reaction steps are the addition of a lithiated benzaldehyde derivative to the p-fluorobenzylpiperidone 5 and the BF(3).OEt(2) catalyzed substitution of the methoxy group of 2a by various nucleophiles. Structure-affinity relationship studies revealed that compounds with two protons (2d), a methoxy group (2a), and a cyano group (2e) in position 3 possess subnanomolar sigma(1) affinity (K(i)=0.18 nM, 0.79 nM, 0.86 nM) and high selectivity against the sigma(2) subtype. The metabolites of 2a, 2d, and 2e, which were formed upon incubation with rat liver microsomes, were identified. Additionally, the rate of metabolic degradation of 2a, 2d, and 2e was determined and compared with the degradation rate of the non-fluorinated spirocyclic compound 1. For the synthesis of the potential PET tracers [(18)F]2a and [(18)F]2e two different radiosynthetic approaches were followed.