カテコールアミンの生合成におけるチロシンヒドロキシラーゼのN末端の役割

チロシンヒドロキシラーゼ（TH）は、L：-TyrosineのL：-DOPAへの変換を触媒します。これは、カテコールアミンの生合成の初期および速度制限ステップです[Ca;ドーパミン（DA）、ノルアドレナリン、およびアドレナリン]、およびCAの神経伝達とホルモン作用において中心的な役割を果たします。したがって、THは、TH欠乏症、パーキンソン病（PD）、統合失調症などのさまざまな神経精神疾患に関連しています。ヒトTH（HTH1-HTH4）の4つのアイソフォームは、N末端領域に代替mRNAスプライシングによって単一の遺伝子から生成されますが、サルには2つのアイソフォームが存在し、すべての非霊長類に1つのタンパク質のみが存在します。触媒ドメインは分子のC末端3分の2の内部にありますが、酵素制御酵素活性の一部は調節ドメインとしてN末端に割り当てられます。THの触媒活性はCaによって阻害され、N末端のSer残基（Ser（19）、Ser（31）、および特にHTH1のSer（40）のリン酸化がCaを介した阻害を緩和します。OtaとNakashima et al。HTH1のN末端のさまざまな変異体を産生することにより、触媒活性と細胞内安定性の両方の調節におけるTH酵素のN末端の役割を調査しました。酵素活性と安定性を制御するTHのN末端のアミノ酸配列に関する知識の増加は、PDの遺伝子療法アプローチのスペクトルを拡張します。

Tyrosine hydroxylase (TH) catalyzes the conversion of L: -tyrosine to L: -dopa, which is the initial and rate-limiting step in the biosynthesis of catecholamines [CA; dopamine (DA), noradrenaline, and adrenaline], and plays a central role in the neurotransmission and hormonal actions of CA. Thus, TH is related to various neuro-psychiatric diseases such as TH deficiency, Parkinson's disease (PD), and schizophrenia. Four isoforms of human TH (hTH1-hTH4) are produced from a single gene by alternative mRNA splicing in the N-terminal region, whereas two isoforms exist in monkeys and only a single protein exist in all non-primate mammals. A catalytic domain is located within the C-terminal two-thirds of molecule, whereas the part of the enzyme controlling enzyme activity is assigned to the N-terminal end as the regulatory domain. The catalytic activity of TH is end product inhibited by CA, and the phosphorylation of Ser residues (Ser(19), Ser(31), and especially Ser(40) of hTH1) in the N-terminus relieves the CA-mediated inhibition. Ota and Nakashima et al. have investigated the role of the N-terminus of TH enzyme in the regulation of both the catalytic activity and the intracellular stability by producing various mutants of the N-terminus of hTH1. The expression of the following three enzymes, TH, GTP cyclohydrolase I, which synthesizes the tetrahydrobiopterin cofactor of TH, and aromatic-L: -amino acid decarboxylase, which produces DA from L: -dopa, were induced in the monkey striatum using harmless adeno-associated virus vectors, resulting in a remarkable improvement in the symptoms affecting PD model monkeys Muramatsu (Hum Gene Ther 13:345-354, 2002). Increased knowledge concerning the amino acid sequences of the N-terminus of TH that control enzyme activity and stability will extend the spectrum of the gene-therapy approach for PD.