脈絡膜の潜在的な治療標的：PI3K/AKT/TSC1/TSC2/MTOR経路

軟骨腫は放射線療法および化学療法腫瘍であり、患者の40％も転移します。この研究の目的は、脈絡膜の治療の潜在的な分子標的を特定することでした。報告されている軟骨腫および結節性硬化症複合症候群の関連性と、PI3K/AKT/TSC1/TSC2/MTOR経路の分子に対する利用可能な治療薬を考慮して、50の軟化症例の組織マイクロアレイが活性分子の発現のために50の組織マイクロアレイを分析しました。免疫組織化学によるこのシグナル伝達経路とウエスタンブロット分析による選択された数。軟骨腫は、P-AKT（92％）、P-TSC2（96％）、P-MTOR（27％）、合計MTOR（75％）、P-P70S6K（62％）、P-RPS6（22％）に対して陽性でした。、P-4E-BP1（96％）およびEIF-4E（98％）。染色体10発現で削除されたホスファターゼとテンシンホモログは、症例の16％で失われました。ゲノムDNAが利用可能な23症例で、PI3KCAおよびRHEB1で変異を特定できませんでした。MTORおよびRPS6遺伝子座の蛍光in situハイブリダイゼーション分析により、33腫瘍のうち11腫瘍のうち11がそれぞれの遺伝子のコピーを1つ喪失したことが示されました。これは、関連する総タンパク質の喪失と相関する結果です。TSC1およびTSC2を含む遺伝子座の蛍光in situハイブリダイゼーション分析により、分析されたすべての症例がそれぞれの遺伝子の2つのコピーが抱えていることが明らかになりました。P-MTORおよびP-P70S6Kの発現に基づいて、研究した脊柱腫の65％がMTOR阻害剤、ラパマイシン、またはその類似体に反応し、AKTを阻害する薬物を含む患者が恩恵を受けることを示す証拠があります。

Chordomas are radio- and chemo-resistant tumours and metastasise in as many as 40% of patients. The aim of this study was to identify potential molecular targets for the treatment of chordoma. In view of the reported association of chordoma and tuberous sclerosis complex syndrome, and the available therapeutic agents against molecules in the PI3K/AKT/TSC1/TSC2/mTOR pathway, a tissue microarray of 50 chordoma cases was analysed for expression of active molecules involved in this signalling pathway by immunohistochemistry and a selected number by western blot analysis. Chordomas were positive for p-AKT (92%), p-TSC2 (96%), p-mTOR (27%), total mTOR (75%), p-p70S6K (62%), p-RPS6 (22%), p-4E-BP1 (96%) and eIF-4E (98%). Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 expression was lost in 16% of cases. Mutations failed to be identified in PI3KCA and RHEB1 in the 23 cases for which genomic DNA was available. Fluorescence in situ hybridisation analysis for mTOR and RPS6 loci showed that 11 of 33 and 21 of 44 tumours had loss of one copy of the respective genes, results which correlated with the loss of the relevant total proteins. Fluorescence in situ hybridisation analysis for loci containing TSC1 and TSC2 revealed that all cases analysed harboured two copies of the respective genes. On the basis of p-mTOR and or p-p70S6K expression there is evidence indicating that 65% of the chordomas studied may be responsive to mTOR inhibitors, rapamycin or its analogues, and that patients may benefit from combined therapy including drugs that inhibit AKT.