腎臓がんの治療：VHL腫瘍抑制タンパク質によって提供される洞察

VHL腫瘍抑制遺伝子の生殖線の不活性化は、Von Hippel-Lindau（VHL）疾患の文脈における腎臓の透明な細胞癌のリスクの増加と関連しています。体細胞VHL変異は、非遺伝性（散発性）透明細胞癌でも一般的です。VHLタンパク質（PVHL）には、ポリユビキチン化およびプロテアソーム分解のための低酸素誘導因子（HIF）転写因子を標的とするなど、腫瘍抑制に関連する可能性のある複数の機能があります。HIF、特にHIF2ALPHAは、VHL疾患における遺伝子型表現型相関に基づいて、ヒトVHL - / - 腎癌細胞株、および遺伝子操作されたマウスモデルを使用した実験室実験に基づいて、透明な細胞腎しん発生に因果的役割を果たしているようです。HIFの規制緩和は、ほぼ確実に、腎臓がんで観察された高レベルの血管内皮成長因子（VEGF）を説明し、VEGF阻害剤に対する感受性に関連しています。さらに、ラパマイシン（MTOR）阻害剤の哺乳類標的の有益な効果は、少なくとも部分的にはHIFをダウンレギュレートする能力によりおそらくそうです。PVHLは、HIFに依存しない方法で、一次繊毛と呼ばれる特殊な構造を調節し、NFKAPPABなどの要因を介してアポトーシスを調節します。原発性繊毛の喪失は、おそらく前腫瘍性腎嚢胞の発生を促進するのに対し、Nfkappabの増加は従来の細胞毒性剤に対する腎臓癌の耐性に寄与する可能性があります。

Germline inactivation of the VHL tumor suppressor gene is associated with an increased risk of clear cell carcinoma of the kidney in the context of von Hippel-Lindau (VHL) disease. Somatic VHL mutations are also common in nonhereditary (sporadic) clear cell carcinomas. The VHL protein (pVHL) has multiple functions that might be linked to tumor suppression, including targeting the hypoxia inducible factor (HIF) transcription factor for polyubiquitylation and proteasomal degradation. HIF, especially HIF2alpha, appears to play a causal role in clear cell renal carcinogenesis based on genotype-phenotype correlations in VHL disease, laboratory experiments with human VHL-/- renal carcinoma cell lines, and genetically engineered mouse models. Deregulation of HIF almost certainly accounts for the high levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) observed in kidney cancer and relates to their sensitivity to VEGF inhibitors. In addition, the beneficial effects of mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors are likely due to, at least partly, their ability to down-regulate HIF. pVHL, in a HIF-independent manner, also regulates a specialized structure called the primary cilium and regulates apoptosis via factors such as NFkappaB. Loss of the primary cilium probably facilitates the development of preneoplastic renal cysts, whereas increased NFkappaB might contribute to the resistance of kidney cancers to conventional cytotoxic agents.