SIRT5はカルバモイルリン酸シンテターゼ1を脱アセチル化し、尿素サイクルを調節します

サーチュンは、代謝と老化をつなぐNAD依存性タンパク質脱アセチルゼです。哺乳類には、7つのサーチュイン（SIRT1-7）があり、そのうち3つはミトコンドリアに関連しています。ここでは、SIRT5がミトコンドリアマトリックスを局在化し、酵素であるカルバモイルリン酸シンテターゼ1（CPS1）と相互作用し、アンモニア解毒と廃棄の尿素サイクルの初期ステップを触媒することを示します。SIRT5はCPS1を脱アセチル化し、その活性を上方制御します。断食中、肝臓のミトコンドリアのNADは増加し、それによりCPS1のSIRT5脱アセチル化とアミノ酸異化の増加への適応を引き起こします。実際、SIRT5 KOマウスはCPS1活性の上方制御に失敗し、断食中に血液アンモニアの上昇を示すことができません。同様の効果は、長期のカロリー制限または高タンパク質食で発生します。これらの発見は、SIRT5がCPS1を活性化することにより、アンモニア解毒と廃棄において極めて重要な役割を果たすことを示しています。

Sirtuins are NAD-dependent protein deacetylases that connect metabolism and aging. In mammals, there are seven sirtuins (SIRT1-7), three of which are associated with mitochondria. Here, we show that SIRT5 localizes in the mitochondrial matrix and interacts with carbamoyl phosphate synthetase 1 (CPS1), an enzyme, catalyzing the initial step of the urea cycle for ammonia detoxification and disposal. SIRT5 deacetylates CPS1 and upregulates its activity. During fasting, NAD in liver mitochondria increases, thereby triggering SIRT5 deacetylation of CPS1 and adaptation to the increase in amino acid catabolism. Indeed, SIRT5 KO mice fail to upregulate CPS1 activity and show elevated blood ammonia during fasting. Similar effects occur during long-term calorie restriction or a high protein diet. These findings demonstrate SIRT5 plays a pivotal role in ammonia detoxification and disposal by activating CPS1.