GABA作動薬の鎮静/催眠作用に対する耐性は、アルコール依存性ラットのシナプス外の強壮剤の増強に対する耐性と相関しています

慢性投与に起因するアルコール耐性は、鎮静剤/麻酔薬、特にガンマアミノ酪酸型A型受容体（GABAARS）に作用するものに対する交差耐性を伴うことがよく知られています。慢性断続的なエタノール（CIE）で処理されたラットは、GABAARサブユニット組成の細胞および位置固有の変化と一致する、海馬ニューロンのGABAARの機能の低下と薬理学の変化を示します。以前に、脳のスライスでの全細胞パッチクランプ記録を使用して、in vivoおよび海馬ニューロンのGABA作動薬に対するさまざまな感度が変化したことが観察されました。ここでは、CIE誘発性耐性とin vivoでの鎮静/麻酔効果に対するこれらの薬剤の耐性とのCIE誘導耐性を相関させるために、追加の臨床GABA作動薬を調べました。CA1錐体ニューロンでは、いくつかの薬物クラスと2つの細胞タイプの典型であるベンゾジアゼピンジアゼパムは、シナプス後抑制電流（MIPSC）の総電荷移動（TCT）を2倍にしましたが、強壮剤のTCTを倍増させました。CIE治療は、これらの同じ薬物によって誘発される正しい反射（lorr）の喪失に対するこれらの反応をさまざまな程度に変更しました：Flurazepamに対する90-95％耐性、神経活性ステロイドアルファキサロン、およびエタノール。ペントバルビタール、エトミデート、およびGABAアゴニストのガボキサドールに対する30-40％。プロポフォールに対する耐性はありません。Lorrアッセイの耐性と強壮剤電流の強化に対する耐性との間には強い相関関係がありましたが、MIPSCではありませんでした。顕著な相関は、GABA作動薬の鎮静/麻酔作用が主にシナプス外GABAARの増強を介して媒介される可能性があることを示唆しています。これには、催眠薬の作用に直接関与する他の脳領域の同じタイプのGABAARが同様の耐性を示すという合理的な仮定が必要です。

Alcohol tolerance resulting from chronic administration is well known to be accompanied by cross-tolerance to sedative/anesthetic drugs, especially those acting on the gamma-aminobutyric acid type A receptors (GABAARs). Rats treated with chronic intermittent ethanol (CIE) show decreased function and altered pharmacology of GABAARs in hippocampal neurons, consistent with cell- and location-specific changes in GABAAR subunit composition. We previously observed variably altered sensitivity to GABAergic drugs in vivo and in hippocampal neurons using whole cell patch-clamp recording in brain slices. Here, we examined additional clinical GABAergic drugs to correlate CIE-induced tolerance to potentiation of neuronal GABAAR-mediated currents with tolerance of these agents to sedative/anesthetic effects in vivo. Typical of several drug classes and two cell types, in CA1 pyramidal neurons, the benzodiazepine diazepam doubled the total charge transfer (TCT) of miniature postsynaptic inhibitory currents (mIPSCs), whereas it quadrupled the TCT of tonic currents. CIE treatment altered these responses to variable extent, as it did to loss of righting reflex (LORR) induced by these same drugs: 90-95% tolerance to flurazepam, the neuroactive steroid alphaxalone, and ethanol; 30-40% to pentobarbital, etomidate, and the GABA agonist gaboxadol; and no tolerance to propofol. There was a strong correlation between tolerance in the LORR assay and tolerance to enhancement of tonic currents, but not mIPSCs. The striking correlation suggests that the sedative/anesthetic actions of GABAergic drugs may be mediated primarily via the potentiation of extrasynaptic GABAARs. This requires the reasonable assumption that the same types of GABAARs in other brain regions involved directly in hypnotic drug actions show similar tolerance.