ガンボグ酸はMDM2癌遺伝子をダウンレギュレートし、p53に依存しないp21（WAF1/CIP1）発現を誘導します

ガンボゲスから抽出された天然化合物であるガンボグ酸（GA）は、最近、強力な抗腫瘍剤として確立されました。P53野生型がん細胞におけるMDM2の阻害を通じてGAがp53タンパク質レベルを高めることが証明されましたが、特にp53の非存在下でMDM2阻害のメカニズムは完全には理解されていません。ここで、GAによるMDM2規制をさらに研究し、その認識されていないメカニズムの新しい説明を提案しました。P53ステータスに関係なく、GAは濃度および時間依存的にMDM2発現を減少させました。さらに、阻害効果は、転写および翻訳後レベルの両方で示されました。MDM2のP1およびP2プロモーターは両方ともGAに反応し、MDM2 RNAレベルが低下することがわかりました。翻訳後レベルでは、GAはMDM2の自動ユビキチン化を促進し、その後プロテアソームを介した分解を促進しました。さらに、GAは、MDM2とP21（WAF1/CIP1）の間の相互作用のGAを介した障害に関連するp53ヌル癌細胞でP21（WAF1/CIP1）発現を増加させました。さらに、GAによって誘発されたアポトーシス、細胞毒性、およびG2/M細胞周期停止は、p53野生型とp53ヌル癌細胞の両方で検出されました。GAのin vivo抗腫瘍活性もH1299異種移植片で確認されました。GAはMDM2癌遺伝子をダウンレギュレートし、p53とは無関係に抗腫瘍活動を発揮し、したがってその治療用途の証拠をより多く提供すると結論付けられています。

Gambogic acid (GA), the natural compound extracted from gamboges, has recently been established as a potent anti-tumor agent. Although it was proved that GA enhances p53 protein level through inhibition of MDM2 in p53 wild-type cancer cells, the mechanisms of MDM2 inhibition especially with the absence of p53 are not fully understood. Herein we further studied the MDM2 regulation by GA and propose novel explanations of its unrecognized mechanism. Regardless of p53 status, GA reduced MDM2 expression in a concentration- and time-dependent manner. Moreover, the inhibitory effects were exhibited at both transcriptional and posttranslational levels. We found that P1 and P2 promoter of MDM2 were both responsive to GA, resulting in decreased Mdm2 RNA level. At the posttranslational level, GA promoted the autoubiquitination of MDM2, followed by proteasome-mediated degradation. Additionally, GA increased p21(Waf1/CIP1) expression in p53 null cancer cells, which was associated with GA-mediated impairing of the interaction between MDM2 and p21(Waf1/CIP1). Furthermore, the apoptosis, cytotoxicity and G2/M cell cycle arrest induced by GA were detected in both p53 wild-type and p53 null cancer cells. In vivo anti-tumor activity of GA was also confirmed in H1299 xenografts. It is concluded that GA down-regulates the MDM2 oncogene and exerts the anti-tumor activity independent of p53, and therefore provide more evidences for its therapeutic application.