フォリスタチンは、衛星細胞の増殖とミオスタチンとアクチビンの両方の阻害を通じて筋肉肥大を誘導します

フォリスタチン（FS）は、筋肉の成長の陰性調節因子であるミオスタチン（MSTN）を含むTGFベータスーパーファミリーの複数のメンバーを阻害します。FSによるMSTN阻害は、筋肉萎縮の潜在的な治療アプローチを表しています。私たちの研究の目的は、FS誘発筋肥大のメカニズムを調査することでした。FS効果における衛星細胞の役割をテストするために、照射を使用して増殖能力を破壊しました。FSの過剰発現は、対照動物で筋肉の体重を約37％増加させましたが、照射筋の増加は20％しか達しませんでした。驚くべきことに、FSによって引き起こされる筋肉肥大は、WTマウスと同じ大きさに達し、筋肉量の調節に関与するFSの唯一のリガンドではない可能性があることを示唆しています。FS誘発性肥大における別のFSリガンドであるアクチビン（ACT）の役割を評価するために、FSI-Iをエレクトロポレーションしました。FS-Iは、ACTが高い親和性で結合しないFS変異体です。FSエレクトロポレーションは筋肉の体重を32％増加させましたが、FSI-Iによって誘発される筋肉の体重増加は14％に達しました。さらに、MSTN-KOマウスでは、FSI-Iの過剰発現は、FSとは対照的に肥大を誘発することができませんでした。したがって、これらの結果は、ACT阻害がFS誘発性肥大に寄与する可能性があることを示唆しています。最後に、筋肉量の調節因子としての行動の役割は、ACTAの過剰発現が筋肉減量を誘発するという観察によって支持されました（-15％）。結論として、我々の結果は、衛星細胞の増殖とMSTNとACT阻害の両方がFS誘発筋肥大に関与していることを示しています。

Follistatin (FS) inhibits several members of the TGF-beta superfamily, including myostatin (Mstn), a negative regulator of muscle growth. Mstn inhibition by FS represents a potential therapeutic approach of muscle atrophy. The aim of our study was to investigate the mechanisms of the FS-induced muscle hypertrophy. To test the role of satellite cells in the FS effect, we used irradiation to destroy their proliferative capacity. FS overexpression increased the muscle weight by about 37% in control animals, but the increase reached only 20% in irradiated muscle, supporting the role of cell proliferation in the FS-induced hypertrophy. Surprisingly, the muscle hypertrophy caused by FS reached the same magnitude in Mstn-KO as in WT mice, suggesting that Mstn might not be the only ligand of FS involved in the regulation of muscle mass. To assess the role of activin (Act), another FS ligand, in the FS-induced hypertrophy, we electroporated FSI-I, a FS mutant that does not bind Act with high affinity. Whereas FS electroporation increased muscle weight by 32%, the muscle weight gain induced by FSI-I reached only 14%. Furthermore, in Mstn-KO mice, FSI-I overexpression failed to induce hypertrophy, in contrast to FS. Therefore, these results suggest that Act inhibition may contribute to FS-induced hypertrophy. Finally, the role of Act as a regulator of muscle mass was supported by the observation that ActA overexpression induced muscle weight loss (-15%). In conclusion, our results show that satellite cell proliferation and both Mstn and Act inhibition are involved in the FS-induced muscle hypertrophy.