胚毒性スクリーニングのモデルとしてのヒト胚性幹細胞

生殖毒性は、不妊症や胚/胎児の悪影響の誘導など、生殖サイクルのすべての側面と段階に対するさまざまな薬剤の有害な影響を網羅しています。生殖毒性スクリーニングのモデルを開発する際には、この特定のモデルがin vitroで再現するというヒト生殖サイクルの段階を定義し、この開発段階に重要な分子標的を特定することが重要です。このレビューでは、移植前の胚毒性のモデリングに関する議論を焦点を当てます。これの理論的根拠は、臨床レベルと生物学的レベルの両方で進歩しているにもかかわらず、多くの未解決の不妊症の症例は、この短いが重要な発達段階に対する環境の影響に関する知識の欠如が原因である可能性があるということです。in vitro受精慣行からのデータは、早期に分配する胚が、その微小環境に存在する多くの要因に非常に敏感であることを示唆しています。in vivoでは、胚が卵管を下って移動すると、物理的または化学的in辱は胚を直接損傷したり、着床を防ぎ、不妊症を引き起こす可能性があります。複数の証拠が、マウスとヒトの移植前発達の違い、およびマウスとヒト胚性幹細胞（HESC）の違いを示しています。これらのデータに照らして、HESCとその誘導体は、マウスのカウンターパートよりも、ヒト事前埋め込み発達のためのin vitroモデルとしてより適しているというケースを提示します。次に、今日、ヒト前着床胚の発達の特定の側面をモデル化するために使用されており、近い将来の胚毒性スクリーニング検査に使用される可能性がある最も有望なHESCベースのシステムのいくつかについて説明します。記述されたシステムは、ヒト前陸上染色胚の分化中の2つの主要なイベントをモデル化します：栄養骨皮胚葉の分化と内なる細胞腫瘤の隔離とエピブラストおよび低芽細胞への分離。最初のイベントは、栄養皮皮菌に直接または間接的な（胚の体の段階を介して）分化することをトリガーすることにより、in vitroで複製されます。2番目のイベントは、内部細胞質量の分離を再現する胚性体のハイスループット生成の最近説明されたシステムを使用してモデル化できます。私たちは、毒物学研究におけるこれらの既存のモデルの可能性と、将来の改善の可能性について議論することで結論を出します。

Reproductive toxicity encompasses harmful effects of various agents on all aspects and stages of the reproductive cycle, including infertility and the induction of adverse effects in the embryo/fetus. In developing a model for reproductive toxicity screening, it is important to define the stage of the human reproductive cycle that this specific model is going to recreate in vitro and to identify molecular targets that are critical for this stage of development. In this review, we focus our discussion on modeling pre-implantation embryotoxicity. The rationale for this is that despite advances on both clinical and biological levels, many unresolved infertility cases may be due to our lack of knowledge regarding environmental influences on this short, but critical stage of development. Data from in vitro fertilization practice suggest that the early-dividing embryo is very sensitive to numerous factors present in its microenvironment. In vivo, as the embryo travels down the oviduct, physical or chemical insults can directly damage the embryo and/or prevent implantation, and cause infertility. Multiple lines of evidence point to the differences between mouse and human pre-implantation development and between mouse and human embryonic stem cells (hESCs). In light of these data we present the case that hESCs and their derivatives are better suited as in vitro models for human pre-implantation development than their mouse counterparts. We then describe some of the most promising hESC-based systems that are used today to model certain aspects of development in the human pre-implantation embryo and that have the potential to be used for embryo toxicity screening tests in the near future. Described systems model two major events during differentiation of the human pre-implantation embryo: differentiation of the trophectoderm and segregation of the inner cell mass into epiblast and hypoblast. The first event is replicated in vitro by triggering either direct or indirect (through embryoid body stage) differentiation into trophectoderm. The second event can be modeled using the recently described system of high-throughput generation of embryoid bodies that recapitulate segregation of inner cell mass. We conclude by discussing the potential of these existing models in toxicology studies and the possibilities for their improvement in the future.