col3a1のヌル対立遺伝子のホモ接合性は、劣性エーラーズダンロス症候群をもたらします

これまでのところ、ヒトCOL3A1遺伝子の変異は、主に遺伝したEhlers-Danlos症候群（EDS）、血管型と関連しています。遺伝子型と認識されていない表現型を付与することが長い間示唆されていたハプロインスフィクリンが、血管EDと同様の表現型を持つ4人の患者で報告されたため、遺伝子型と表現型の相関視点が崩壊しました。ここでは、健康な親の若い血族の少女の劣性EDの症例を研究しています。彼女は、実験室テストのための血管EDS基準を満たしました。Col3A1 cDNAの合計配列決定により、ホモ接合ヌクレオチド重複（c.479 dupt）が同定され、早期終了コドン（p.lys161glnfsx45）が生じました。ゲノムDNAの研究では、この突然変異が各親から遺伝されたことが示されました。発現分析（RT-PCR、定量-PCR、免疫組織化学、WB）は、強いmRNA崩壊と、発端者にIII型コラーゲンの欠如を示しました。彼女の健康なアセンダントの予想されるCol3A1ハプロ不全は、血管EDの症状につながっていませんでした。このケースは、ヒトにおけるCol3A1ハプロ不全の確率的効果の証拠を提供します。これは、ナンセンス媒介mRNA崩壊効率と、変異および/または修正因子の位置に応じて、結果として生じる支配的な陰性効果との関係によって説明できます。標的療法を考慮しながら必要なCol3A1遺伝子型表現型相関を理解するための新しい視点を開きます。

So far, mutations in the human COL3A1 gene have been associated with the predominantly inherited Ehlers-Danlos syndrome (EDS), vascular type. Genotype-phenotype correlation perspectives collapsed, as haploinsufficiency, which was long suggested to confer a milder or unrecognized phenotype, was reported in four patients with a phenotype similar to that of vascular EDS. Here, we study a case of recessive EDS in a young consanguineous girl of healthy parents. She fulfilled the vascular EDS criteria for laboratory testing. Total sequencing of COL3A1 cDNA identified a homozygous nucleotide duplication (c.479dupT) resulting in a premature termination codon (p.Lys161GlnfsX45). Studies in genomic DNA showed that this mutation was inherited from each parent. The expression analysis (RT-PCR, quantitative-PCR, immunohistochemistry, WB) showed strong mRNA decay and an absence of type III collagen in the proband. The expected COL3A1 haploinsufficiency in her healthy ascendants did not lead to the manifestations of vascular EDS. This case provides evidence of a stochastic effect of COL3A1 haploinsufficiency in humans, which could be explained by the relation between nonsense-mediated mRNA decay efficiency and the resulting dominant-negative effect depending on the position of the mutation and/or modifying factors. It opens up new perspectives for the understanding of COL3A1 genotype-phenotype correlations, which is required while considering targeted therapy.