ERストレス関連の神経変性疾患におけるAsk1を標的とする

小胞体（ER）における誤voldedタンパク質の蓄積は、ERストレスを誘発し、ER機能の妨害につながります。ER機能とER恒常性を回復するために、細胞は展開されたタンパク質応答（UPR）と呼ばれる非常に特異的なER品質制御システムを持っています。長期にわたるERストレスまたはUPRの誤動作の場合、アポトーシスシグナル伝達が活性化されます。ERストレス誘発性アポトーシスは最近、さまざまな立体配座疾患の病因に関与しています。MAPKキナーゼキナーゼ（MAP3K）ファミリーのメンバーであるアポトーシスシグナル調節キナーゼ1（ASK1）は、ERストレスによって活性化され、アポトーシスを媒介します。最近の研究では、ASK1経路がERストレス誘発性神経細胞死に関与しており、神経変性疾患の病因に寄与することが示されています。このレビューでは、UPRおよびERストレス誘発性アポトーシスの分子メカニズムと、神経変性疾患におけるASK1活性化の可能性のある役割を要約します。

The accumulation of malfolded proteins in the endoplasmic reticulum (ER) induces ER stress, leading to the disturbance of ER function. To restore ER function and ER homeostasis, cells possess a highly specific ER quality control system termed the unfolded protein response (UPR), which increases the capacity of protein folding and reduces the amount of malfolded proteins. In case of prolonged ER stress or malfunction of the UPR, apoptosis signaling is activated. ER stress-induced apoptosis has recently been implicated in the pathogenesis of various conformational diseases. Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1), a member of the MAPK kinase kinase (MAP3K) family, is activated by ER stress and mediates apoptosis. Recent studies have shown that the ASK1 pathway is involved in ER stress-induced neuronal cell death and contributes to the pathogenesis of neurodegenerative diseases. In this review, we summarize the molecular mechanisms of the UPR and ER stress-induced apoptosis and the possible roles of ASK1 activation in neurodegenerative diseases.