強力かつ選択的な神経ペプチドY Y5受容体拮抗薬としてのテトラスブステーション化されたイミダゾリンの発見：ヒトエーテルA-Go-go関連遺伝子カリウムチャネル結合親和性と強力な抗合効果の減少

一連の新規イミダゾリン誘導体を合成し、神経ペプチドY（NPY）Y5受容体拮抗薬として評価しました。以前に報告されたイミダゾリンリード、1aおよび1bの最適化は、イミダゾリン環の5位置での置換基の導入と、BIS（4-フルオルフェニル）部分の修飾により試みられました。ヒトエーテルゴーゴーに関連する遺伝子カリウムチャネル（HERG）活性を持たない多くの強力な誘導体が特定されました。2aを含む選択された化合物は、優れた脳とCSF透過性を持つことが示されました。化合物2Aは、慢性in vivo研究に適切な薬物動態プロファイルを示し、ラットのD-TRP（34）NPY誘発性の急性食物摂取量を強力に阻害しました。2Aの経口投与により、食事誘発性肥満マウスモデルの体重が強力に減少しました。

A series of novel imidazoline derivatives was synthesized and evaluated as neuropeptide Y (NPY) Y5 receptor antagonists. Optimization of previously reported imidazoline leads, 1a and 1b, was attempted by introduction of substituents at the 5-position on the imidazoline ring and modification of the bis(4-fluorphenyl) moiety. A number of potent derivatives without human ether-a-go-go related gene potassium channel (hERG) activity were identified. Selected compounds, including 2a, were shown to have excellent brain and CSF permeability. Compound 2a displayed a suitable pharmacokinetic profile for chronic in vivo studies and potently inhibited D-Trp(34)NPY-induced acute food intake in rats. Oral administration of 2a resulted in a potent reduction of body weight in a diet-induced obese mouse model.