フルニトラゼパムとジアゼパムの物理依存性誘導特性の比較

犬は、口腔フルニトラゼパム（7.6 mg/kg/日）またはジアゼパム（24-36 mg/kg/day）で慢性的に（4〜7週間）投与され、4つの同様に分割された用量で投与された用量関連のフルマゼニル沈殿ベンゾジアゼピン抑制スコア（Bpasas）フルニトラゼパムとその代謝物の血漿レベルがジアゼパム依存性犬のノルディアゼパムレベルよりもはるかに低かったにもかかわらず、同等の強度の。依存犬の両方のグループは、経口およびIVフルマゼニルの後にクロニックおよび強壮剤の発作を起こしました。沈殿した禁欲の兆候は、フルニトラゼパム依存の犬よりもディアゼパムの中で長く持続しました。依存性の薬物、それらの代謝産物、および受容体部位での相互作用の薬物動態の違いは、フルニトラゼパム犬に見られる高レベルの依存性についての部分的な説明を提供します。フルニトラゼパムとその代謝物の推定血漿を含まない濃度は、ジアゼパムとその代謝物のそれ以上であるという発見と、フルニトラゼパムはジアゼパム、ノルディアゼパムまたはオキサゼパムのいずれかよりもベンゾジアゼピン受容体に対してより高い親和性を持っているという事実とともに沈殿した禁欲症候群の強度は、フルニトラゼパムおよびジアゼパム依存の犬で匹敵します。フルーニトラゼパムとジアゼパム依存の犬で観察されたフルマゼニル誘発沈殿症候群は定性的に異なっていましたが、定量的に違いはありませんでした。したがって、これらのデータから、用量エスカレーション中に同等の体重減少を生成するために選択されたフルニトラゼパムとジアゼパムの用量は、犬で生成された身体的依存度の程度に違いはないと結論付けられています。

Dogs dosed chronically (4-7 weeks) with oral flunitrazepam (7.6 mg/kg/day) or diazepam (24-36 mg/kg/day) administered in 4 equally divided doses had dose-related flumazenil precipitated benzodiazepine abstinence scale scores (BPAS) of comparable intensities despite the fact that plasma levels of flunitrazepam and its metabolites were much lower than nordiazepam levels in the diazepam-dependent dog. Both groups of dependent dogs had clonic and tonic-clonic seizures after oral and IV flumazenil. Precipitated abstinence signs persisted longer in the diazepam than in the flunitrazepam-dependent dogs. Differences in the pharmacokinetics of the drugs of dependence, their metabolites, and their interactions at receptor sites offer a partial explanation for the high level of dependence seen in the flunitrazepam dog. The finding that the estimated plasma free concentration of flunitrazepam and its metabolites is equal to or greater than that of diazepam and its metabolites together with the fact that flunitrazepam has a higher affinity for the benzodiazepine receptor than either diazepam, nordiazepam or oxazepam can explain why the intensity of the precipitated abstinence syndrome is comparable in flunitrazepam- and diazepam-dependent dogs. Although the flumazenil-induced precipitated abstinence syndromes observed in flunitrazepam- and diazepam-dependent dogs differed qualitatively they did not differ quantitatively. It is therefore concluded from these data that the doses of flunitrazepam and diazepam, chosen for producing comparable degrees of weight loss during dose escalation, did not differ in the degree of physical dependence that they produced in the dog.