高リスクの小児期の急性リンパ芽球性白血病におけるJAK変異

小児急性リンパ芽球性白血病（ALL）は、特定の染色体異常または遺伝子変異を特徴とする明確な臨床的および生物学的サブタイプで構成される不均一疾患です。チロシンキナーゼをコードする遺伝子の突然変異は、フィラデルフィア染色体陽性のすべてを除き、T（9,22）（Q34; Q11）転座は、構成的に活性なBCR-ABL1チロシンキナーゼをコードすることを除いて、まったくまったく珍しいことです。最近、IKZF1（リンパ転写因子Ikarosをコードする）の削除を特徴とする小児BCR-ABL1陰性のすべての患者の予後貧弱なサブグループと、BCR-ABL1陽性のすべてと同様の遺伝子発現シグネチャを特定し、活性化されたチロシンキナーセの可能性を高めました。この白血病サブタイプ内のシグナル伝達。ここでは、187 BCR-ABL1陰性、高リスクの小児科の20（10.7％）のJanus Kinase Jak1（n = 3）、Jak2（n = 16）、およびJak3（n = 1）の活性化変異を報告します。ケース。JAK1およびJAK2変異は、キナーゼおよびシュードキナーゼドメインに高度に保存された残基を含み、Ba/F3-Epor細胞の構成的JAK-STAT活性化と成長因子の独立性をもたらしました。JAK変異の存在は、IKZF1の変化と有意に関連していました（すべてのJAK変異症例の70％とJAK2変異を伴う症例の87.5％; p = 0.001）およびCDKN2A/Bの削除（すべてのJAK変異症例の70％およびJak2-mutated症例の68.9％）。Jak-Mutatedの症例は、BCR-ABL1小児のすべてと同様の遺伝子発現シグネチャを有しており、結果が不十分でした。これらの結果は、JAKシグナル伝達の阻害がJAKの治療的介入の論理的標的であることを示唆しています。

Pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a heterogeneous disease consisting of distinct clinical and biological subtypes that are characterized by specific chromosomal abnormalities or gene mutations. Mutation of genes encoding tyrosine kinases is uncommon in ALL, with the exception of Philadelphia chromosome-positive ALL, where the t(9,22)(q34;q11) translocation encodes the constitutively active BCR-ABL1 tyrosine kinase. We recently identified a poor prognostic subgroup of pediatric BCR-ABL1-negative ALL patients characterized by deletion of IKZF1 (encoding the lymphoid transcription factor IKAROS) and a gene expression signature similar to BCR-ABL1-positive ALL, raising the possibility of activated tyrosine kinase signaling within this leukemia subtype. Here, we report activating mutations in the Janus kinases JAK1 (n = 3), JAK2 (n = 16), and JAK3 (n = 1) in 20 (10.7%) of 187 BCR-ABL1-negative, high-risk pediatric ALL cases. The JAK1 and JAK2 mutations involved highly conserved residues in the kinase and pseudokinase domains and resulted in constitutive JAK-STAT activation and growth factor independence of Ba/F3-EpoR cells. The presence of JAK mutations was significantly associated with alteration of IKZF1 (70% of all JAK-mutated cases and 87.5% of cases with JAK2 mutations; P = 0.001) and deletion of CDKN2A/B (70% of all JAK-mutated cases and 68.9% of JAK2-mutated cases). The JAK-mutated cases had a gene expression signature similar to BCR-ABL1 pediatric ALL, and they had a poor outcome. These results suggest that inhibition of JAK signaling is a logical target for therapeutic intervention in JAK mutated ALL.