低ナノモル濃度での新規イミン抗酸化物質は、ドーパミン作動性細胞を酸化的神経毒性から保護します

強力な証拠は、酸化ストレスがパーキンソン病の病因に因果的に関与している可能性があることを示しています。複雑なI阻害またはグルタチオン枯渇によって誘導されるドーパミン作動性細胞死に対する3つの新規ビサリミン抗酸化物質の保護能を評価するために、ヒトドーパミン作動性神経芽細胞腫細胞とラット原発性中脳ニューロンを使用しました。これらの化合物の非常に低い濃度（EC（50）値約20 nm）（イミノスチルベン、フェノチアジン、およびフェノキサジン）が、MPP（+）、ロテノン、およびL-ブチチオニンスルホキシミンの毒性に対する強い保護効果を示すことがわかりました。細胞内グルタチオンレベルを調査すると、MPP（+）、L-ブチオニンスルホキシミン、およびロテノンが天然のグルタチオン平衡のさまざまな側面を破壊することがわかりましたが、芳香族イミンはベースラインのグルタチオンレベルまたはレドックス状態にさらに影響を与えませんでした。しかし、イミンはタンパク質酸化と総酸化剤の束を独立して減少させ、ミトコンドリア膜電位を節約し、完全なグルタチオン枯渇の条件下で完全な細胞保護を提供しました。二頭岩の異常に強力な抗酸化効果は、脂質過酸化と病理学的腫脹から即座に保護された分離ミトコンドリアで再現できます。芳香族イミンは、グルタチオンの調節不全を伴うパーキンソン病やその他の障害の潜在的な抗酸化療法のための興味深い鉛構造である可能性があります。

Strong evidence indicates that oxidative stress may be causally involved in the pathogenesis of Parkinson's disease. We have employed human dopaminergic neuroblastoma cells and rat primary mesencephalic neurons to assess the protective potential of three novel bisarylimine antioxidants on dopaminergic cell death induced by complex I inhibition or glutathione depletion. We have found that exceptionally low concentrations (EC(50) values approximately 20 nM) of these compounds (iminostilbene, phenothiazine, and phenoxazine) exhibited strong protective effects against the toxicities of MPP(+), rotenone, and l-buthionine sulfoximine. Investigating intracellular glutathione levels, it was found that MPP(+), L-buthionine sulfoximine, and rotenone disrupted different aspects of the native glutathione equilibrium, while the aromatic imines did not further influence glutathione levels or redox state on any baseline. However, the imines independently reduced protein oxidation and total oxidant flux, saved the mitochondrial membrane potential, and provided full cytoprotection under conditions of complete glutathione depletion. The unusually potent antioxidant effects of the bisarylimines could be reproduced in isolated mitochondria, which were instantly protected from lipid peroxidation and pathological swelling. Aromatic imines may be interesting lead structures for a potential antioxidant therapy of Parkinson's disease and other disorders accompanied by glutathione dysregulation.