リングドメインE3ユビキチンリガーゼ

E3リガーゼは、標的基質を認識し、E2ユビキチン結合酵素から基質へのユビキチンの移動を媒介することにより、ユビキチン化に特異性を付与します。ほとんどのE3Sの活動は、ほぼユビキチンチオエステルに結合し、ユビキチン貨物の放電を活性化するリングドメインによって指定されます。E2-E3複合体は、基質リジンをモノビキチ化するか、ユビキチンの異なるリジン残基を介して組み立てられたポリビキチン鎖を合成することができます。これらの修飾は、プロテアソーム依存性タンパク質分解からタンパク質機能、構造、アセンブリ、および/または局在の調節に至るまで、基質に多様な影響を与える可能性があります。驚くことではないが、リングE3を介したユビキチン化は、さまざまな方法で規制することができます。リングベースのE3は、518個のプロテインキナーゼ遺伝子を上回る600を超えるヒト遺伝子によって指定されています。したがって、リングE3は、多くの細胞プロセスの制御と複数のヒト疾患に関連しています。その重要性にもかかわらず、ほとんどの環e3の生理学的パートナー、生物学的機能、基質、および作用機序に関する知識は、初歩的な段階にあります。

E3 ligases confer specificity to ubiquitination by recognizing target substrates and mediating transfer of ubiquitin from an E2 ubiquitin-conjugating enzyme to substrate. The activity of most E3s is specified by a RING domain, which binds to an E2 approximately ubiquitin thioester and activates discharge of its ubiquitin cargo. E2-E3 complexes can either monoubiquitinate a substrate lysine or synthesize polyubiquitin chains assembled via different lysine residues of ubiquitin. These modifications can have diverse effects on the substrate, ranging from proteasome-dependent proteolysis to modulation of protein function, structure, assembly, and/or localization. Not surprisingly, RING E3-mediated ubiquitination can be regulated in a number of ways. RING-based E3s are specified by over 600 human genes, surpassing the 518 protein kinase genes. Accordingly, RING E3s have been linked to the control of many cellular processes and to multiple human diseases. Despite their critical importance, our knowledge of the physiological partners, biological functions, substrates, and mechanism of action for most RING E3s remains at a rudimentary stage.