A20は、MALT1ユビキチン鎖を切断することにより、T細胞受容体シグナル伝達をNF-Kappabに負に制御します

CARMA1-BCL10-MALT1シグナル伝達モジュールブリッジTCRシグナル伝達は、標準的なイカパブキナーゼ（IKK）/NF-Kappab経路にシグナル伝達されます。MALT1パラカスパーゼへの調節ユビキチン鎖の共有結合付着は、TCRシグナル伝達をIKK活性化に指示します。さらに、ユビキチン編集酵素A20は最近、T細胞の活性化を抑制するために提案されましたが、A20の分子標的はとらえどころのないままです。このホワイトペーパーでは、A20がTCR/CD28共刺激時のIKK/NF-KAPPAB応答の強度と期間を調節することを示します。MALT1からのK63結合ユビキチン鎖の除去を触媒することにより、A20はユビキチン化されたMALT1とIKK複合体との間の持続的な相互作用を防ぎ、したがって誘導性IKK活性の負の調節因子として機能します。T細胞刺激により、A20は急速に除去され、MALT1のパラカスパーゼ活性がA20を切断することが示唆されています。拮抗ペプチドまたはMALT1（ - / - ）T細胞の再構成を使用して、MALT1パラカスパーゼ活性がA20切断と最適なIL-2産生に必要であるが、CD4（+）T細胞の初期IKK/NF-KAPPABシグナル伝達には不可欠であることを示します。しかし、プロテアソーム阻害はA20分解を損ない、TCR/CD28誘発IKK活性化を課します。総合すると、A20はMALT1脱ユビキチン化酵素とプロテアソーム分解およびA20のDe novo合成として機能します。TCR/CD28誘導IKK/NF-KAPPABシグナル伝達のバランスに貢献します。

The Carma1-Bcl10-Malt1 signaling module bridges TCR signaling to the canonical IkappaB kinase (IKK)/NF-kappaB pathway. Covalent attachment of regulatory ubiquitin chains to Malt1 paracaspase directs TCR signaling to IKK activation. Further, the ubiquitin-editing enzyme A20 was recently suggested to suppress T cell activation, but molecular targets for A20 remain elusive. In this paper, we show that A20 regulates the strength and duration of the IKK/NF-kappaB response upon TCR/CD28 costimulation. By catalyzing the removal of K63-linked ubiquitin chains from Malt1, A20 prevents sustained interaction between ubiquitinated Malt1 and the IKK complex and thus serves as a negative regulator of inducible IKK activity. Upon T cell stimulation, A20 is rapidly removed and paracaspase activity of Malt1 has been suggested to cleave A20. Using antagonistic peptides or reconstitution of Malt1(-/-) T cells, we show that Malt1 paracaspase activity is required for A20 cleavage and optimal IL-2 production, but dispensable for initial IKK/NF-kappaB signaling in CD4(+) T cells. However, proteasomal inhibition impairs A20 degradation and impedes TCR/CD28-induced IKK activation. Taken together, A20 functions as a Malt1 deubiquitinating enzyme and proteasomal degradation and de novo synthesis of A20 contributes to balance TCR/CD28-induced IKK/NF-kappaB signaling.