抗体 - アウリスタチンコンジュゲート活性の薬理学的基礎

オーリスタチン抗菌剤で作られた抗体薬物類似物（ADC）は、重要な前臨床および臨床腫瘍学活性を示しています。SGN-75は、非crea式マレイミドカプロ症結合を介してモノメチルアウリスタチンFに結合した抗CD70抗体H1F6で構成されています。このADCの活性の薬理学的基礎を理解するために、その薬物動態と生体分布は、デュアルラジオラベルADCを使用してマウス異種移植モデルで評価されました。抗体の濃度、総アウリスタチン（共役プラス非共役）、および非共役アリスタチンは、血清、腫瘍、および16の正常組織で同時に測定されました。抗体および総アウリスタチンの血清薬物動態パラメーターは類似しており、非統合的なオーリスタチンはほとんど観察されず、高度な安定性を示しています。一般的に血清で追跡される正常組織の運動値：最初のタイムポイント（1時間）は、臓器の肝臓クリアランスに関与すると予想される臓器を除いて、非統合的なオーリスタチン濃度が低い抗体が最も高く、アリスタチン濃度が低い場合、総および非共役アリスタチン濃度は4時間でピークに達し、その後急速に減少しました。腫瘍では、抗体濃度は1日で最大であり、総アウリスタチンは2日間まで増加しました。腫瘍内統合的なオーリスタチンは、総アウリスタチンのかなりの部分であり、正常組織よりもはるかに高い濃度に達しました。腫瘍の総および非共役アリスタチンへの曝露は、通常の組織曝露よりも数百倍高くなりました。データは、全身循環における特定の腫瘍標的、腫瘍内アリスタチン保持、およびADC安定性を通じて、ADCの活性の薬理学的基礎を確立します。

Antibody-drug conjugates (ADCs) made with auristatin antimitotic agents have shown significant preclinical and clinical oncology activity. SGN-75 is composed of the anti-CD70 antibody h1F6 conjugated to monomethylauristatin F through a noncleavable maleimidocaproyl linkage. To understand the pharmacologic basis of the activity of this ADC, its pharmacokinetics and biodistribution were evaluated in a mouse xenograft model with use of a dual-radiolabeled ADC. The concentrations of antibody, total auristatin (conjugated plus unconjugated), and unconjugated auristatin were measured simultaneously in serum, tumor, and 16 normal tissues. Serum pharmacokinetic parameters for antibody and total auristatin were similar with very little unconjugated auristatin observed, demonstrating a high degree of stability. The kinetic values in normal tissues generally tracked with serum: the first time point (1 h) had the highest antibody and total auristatin concentrations with low unconjugated auristatin concentrations, with the exception of organs expected to be involved in hepatobiliary clearance of the ADC, where total and unconjugated auristatin concentrations peaked at 4 h and then rapidly decreased. In tumors, antibody concentrations were maximal at 1 day, with total auristatin increasing until 2 days. Intratumoral unconjugated auristatin was a substantial fraction of the total auristatin and reached concentrations much higher than in normal tissues. The exposure of the tumor to total and unconjugated auristatin was tens to hundreds times higher than normal tissue exposure. The data establish the pharmacologic basis of activity of the ADC through specific tumor targeting, intratumoral auristatin retention, and ADC stability in the systemic circulation.