[2,3] -wittig再配置を使用したホマクチンの大環状前駆体の合成

適切に置換されたシクロヘキセニルメチルプロパルギルエーテルの[2,3] -wittig再配置と、アルキンのトリスリステッドアルケンと分子内スルホンアルキル化を介した環状化を介した環状化を介した環状化度の有用な密度環境アプローチに有用なマクリーンエクセレンスアプローチを介して、有用なマクリーンエクセレンスアプローチを介して環境に及ぼす環境に変換された環境に変換される[2,3] wittigの再配置の組み合わせは、の投影合成Phomactins。したがって、メチル（1RS、6SR）-2-（ブロモメチル）-1,6-ジメチル-4-オキソシクロヘクス-2-エン-1-カルボン酸24のルーチェの減少はメチル（1RS、4RS、6SR）-2-ブロモメチル-4を与えました。-hydroxy -1,6-ジメチルシクロヘクス-2-エン-1-カルボキシレート26は保護されています（2-トリメチルシリルエトキシ）メチルエーテル27。結果として得られる一次アルコール29は、ナトリウムによる対応するメシル酸の変位によりフェニルスルホニル基に変換されましたチオフェノキシドとそれに続く酸化。[2,3] -Wittig結果のプロパルギルエーテル31の再配置は立体選択的であり、主に与えられた（2RS、3SR、5RS、6SR）-2 - [（1RS、6E）-8-TERT-BUTYLDIPHENYLSILYLOXY-1-HydroxyoCT-6-EN-2-IN-1--Ill）] -5,6-ジメチル-6- （フェニルスルホニル）メチル-3-（トリメチルシリルエトキシ）メトキシ-1-メチレンシクロヘキサン37 C（1 '）38のエピマーとともに、4-メトキシベンジルエーテル39としての保護に続いて、O-デシリル化および一次アルコール40の対応する臭化物41への変換、分子内アリル化による環化により、（1SR、2RS、11SR、12RS、14SR、7E）-10-フェニルスルホニル-8,11,12-トリメチル-15-メチレン-2-（4-メトキシベンジル）-14-（2-トリメチルシリルエトキシ）メトキシビシクロ[9.3.1] Pentadec-7-en-3-ine 42および還元デスソルホニル化およびOデプロート化により（1RS、2RS、11SR、12RS、14SR、7E）-8,11,12--トリメチル-15-メチレン-14-（2-トリメチルシリルレトキシ）メトキシビシクロ[9.3.1]ペンタデック-7-en-3-IN-2-OL 44。Tri-Isopropylsilylether 45としてのwittig再配置製品。対応する（3e、7e）-3,7-ジエノールを調製するために、wittig再配置生成物37および38を対応するケトン54に酸化しました。リチウムジメチルクプレートを使用した主要なフェニルチオ付加物56（E） - 結合したエノン57は、水素化ナトリウムと結果として得られたアルコール58を使用して減少しました。（1RS、2RS、11SR、12RS、14SR、3E、6E）-4,8,112,12-テトラメチル-15-メチレン-14-（2-トリメチルシリルレトキシ）メトキシビシクロ[9.3.1] Pentadeca-3,7-dien-2-OL 63は、ホマクチンの全炭素骨格を備えています。

The combination of a [2,3]-Wittig rearrangement of a suitably substituted cyclohexenylmethyl propargyl ether with a subsequent conversion of the alkyne to a trisubstituted alkene and cyclisation via intramolecular sulfone alkylation has proved to be a useful stereoselective approach to advanced macrocyclic intermediates for a projected synthesis of phomactins. Thus Luche reduction of methyl (1RS,6SR)-2-(bromomethyl)-1,6-dimethyl-4-oxocyclohex-2-ene-1-carboxylate 24 gave methyl (1RS,4RS,6SR)-2-bromomethyl-4-hydroxy-1,6-dimethylcyclohex-2-ene-1-carboxylate 26 which was protected as its (2-trimethylsilylethoxy)methyl ether 27. O-Alkylation of (E)-8-tert-butyldiphenylsilyloxy-7-methyloct-6-en-2-yn-1-ol 17 using this bromide gave the corresponding ether 28. This was reduced and the resulting primary alcohol 29 converted into a phenylsulfonyl group by displacement of the corresponding mesylate by sodium thiophenoxide followed by oxidation. A [2,3]-Wittig rearrangement of the resulting propargylic ether 31 was stereoselective and gave predominantly (2RS,3SR,5RS,6SR)-2-[(1RS,6E)-8-tert-butyldiphenylsilyloxy-1-hydroxyoct-6-en-2-yn-1-yl)]-5,6-dimethyl-6-(phenylsulfonyl)methyl-3-(trimethylsilylethoxy)methoxy-1-methylenecyclohexane 37 together with its epimer at C(1') 38. Following protection as its 4-methoxybenzyl ether 39 with O-desilylation and conversion of the primary alcohol 40 into the corresponding bromide 41, cyclisation by intramolecular allylation of the sulfone gave (1SR,2RS,11SR,12RS,14SR,7E)-10-phenylsulfonyl-8,11,12-trimethyl-15-methylene-2-(4-methoxybenzyl)-14-(2-trimethylsilylethoxy)methoxybicyclo[9.3.1]pentadec-7-en-3-yne 42 and reductive desulfonylation and O-deprotection gave (1RS,2RS,11SR,12RS,14SR,7E)-8,11,12-trimethyl-15-methylene-14-(2-trimethylsilylethoxy)methoxybicyclo[9.3.1]pentadec-7-en-3-yn-2-ol 44. Analogous chemistry was carried out following protection of the Wittig rearrangement product as its tri-isopropylsilylether 45. To prepare the corresponding (3E,7E)-3,7-dienol, the Wittig rearrangement products 37 and 38 were oxidised to the corresponding ketone 54. Conjugate addition of thiophenol followed by substitution of the major phenylthio adduct 56 using lithium dimethylcuprate gave the corresponding (E)-conjugated enone 57 which was reduced using sodium borohydride and the resulting alcohol 58 converted into its benzyloxymethoxy ether 59. This was taken through to give (1RS,2RS,11SR,12RS,14SR,3E,6E)-4,8,11,12-tetramethyl-15-methylene-14-(2-trimethylsilylethoxy)methoxybicyclo[9.3.1]pentadeca-3,7-dien-2-ol 63 which has the full carbon skeleton of the phomactins.