ラパマイシン阻害剤ラパマイシンとRad001（エベロリムス）の哺乳類標的は、in vitroでGH分泌下垂体腫瘍細胞に抗増殖効果を誘導します

下垂体腫瘍に対するラパマイシン（mTOR）阻害剤の哺乳類標的の効果は不明です。Aktの過剰発現は下垂体腺腫で実証され、これらの薬物の抗増殖効果に敏感になる可能性があります。この研究の目的は、GH分泌下垂体腫瘍GH3およびMTT/S細胞で、およびヒトGH分泌下垂体腺腫において、MTOR阻害剤、ラパマイシン、およびその経口生物学的利用可能な類似体Rad001の抗増殖効果を評価することでした（GH- GH-オマス）一次細胞培養。ラパマイシンまたはRAD001による治療は、用量依存的および時間依存的に生存可能な細胞の数と細胞増殖の数を大幅に減少させました。これは、下流のmTORターゲットP70S6Kのリン酸化レベルの低下に反映されました。GH3細胞のラパマイシン治療は、G0/G1細胞周期停止を誘導しました。他の腫瘍細胞タイプでは、これはサイクリンD1レベルの減少に起因していました。しかし、ラパマイシンはGH3細胞のサイクリンD1タンパク質レベルに影響を与えませんでした。対照的に、サイクリンD3とP21/CIPを減少させ、サイクリンD/サイクリン依存性キナーゼ4（CDK4）錯体を安定させました。ラパマイシンは、FCS誘発性網膜芽細胞腫のリン酸化とその後のE2F転写活性を阻害しました。E2F活性の低下に応じて、E2F調節遺伝子サイクリンEおよびCDK2の発現が減少しました。我々の結果は、mTOR阻害剤が下垂体細胞増殖を強力に阻害し、mTOR阻害が下垂体腺腫に対する有望な抗増殖療法である可能性を示唆していることを示しました。この治療操作は、特に現在の治療に耐性のある侵襲性下垂体腫瘍を抱える患者に有益な効果をもたらす可能性があります。

The effect of mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors on pituitary tumors is unknown. Akt overexpression was demonstrated in pituitary adenomas, which may render them sensitive to the anti-proliferative effects of these drugs. The objective of the study was to evaluate the anti-proliferative efficacy of the mTOR inhibitor, rapamycin, and its orally bioavailable analog RAD001 on the GH-secreting pituitary tumor GH3 and MtT/S cells and in human GH-secreting pituitary adenomas (GH-omas) in primary cell cultures. Treatment with rapamycin or RAD001 significantly decreased the number of viable cells and cell proliferation in a dose- and time-dependent manner. This was reflected by decreased phosphorylation levels of the downstream mTOR target p70S6K. Rapamycin treatment of GH3 cells induced G0/G1 cell cycle arrest. In other tumor cell types, this was attributed to a decrease in cyclin D1 levels. However, rapamycin did not affect cyclin D1 protein levels in GH3 cells. By contrast, it decreased cyclin D3 and p21/CIP, which stabilizes cyclin D/cyclin-dependent kinase 4 (cdk4) complexes. Rapamycin inhibited FCS-induced retinoblastoma phosphorylation and subsequent E2F-transcriptional activity. In response to decreased E2F activity, the expression of the E2F-regulated genes cyclin E and cdk2 was reduced. Our results showed that mTOR inhibitors potently inhibit pituitary cell proliferation, suggesting that mTOR inhibition may be a promising anti-proliferative therapy for pituitary adenomas. This therapeutic manipulation may have beneficial effects particularly for patients harboring invasive pituitary tumors resistant to current treatments.