薬物様分子の立体配座サンプリングとエネルギー

小さな有機分子の薬理学的特性は、その3次元（3D）構造に依存しています。これには、物理化学的特性（例：溶解度、パーティション平衡）および治療的高分子標的への結合などの分子認識が含まれます。生理学的温度では、柔軟な小分子の3D構造は、エネルギー的にアクセス可能な立体配座のアンサンブルを覆うことが期待されています。したがって、分子のエネルギーをその立体構造の好みと導出された特性に関連付けることができることは、基本的かつ実用的な重要性です。これは、立体構造分析として知られる規律です。立体構造分析の最初のステップは、コンフォーマーサンプリングと呼ばれる配座異性体の生成です。これは通常、主に計算化学方法を使用して実行されます。これらの方法を幅広く薬化学の聴衆のために新たに見てみると、現在のレビューの目的です。実際、立体構造サンプリング方法は引き続き開発、改善、テストされています。それらは、選択された化学シリーズの構造活性関係の詳細な分析の多くを支えていますが、一般的な化合物の大規模立体構造ライブラリの調製と仮想スクリーニングのための搾取も支えています。近年、活性化合物の立体構造モデルが調べられ、X線結晶学によって明らかにされたように、標的結合の生物活性立体構造をどのくらいの頻度で捕捉するかを確認しています。これにより、これらの生物活性配座異性体の固有の立体配座エネルギー論を精査するコンテキストが提供されましたが、この主題は依然として非常に議論されています。別の調査ラインは、3Dモデルの立体構造の多様性と、それらが立体構造と薬物障害の空間をどれだけカバーするかに関するものです。このレビューは、一般的な用語で説明します。i）分子内エネルギーの最新の計算推定値、およびそれらが分子ポテンシャルエネルギー表面にどのようにマッピングされるかを含む立体構造分析の基本原理、ii）小分子の立体配座の調査へのいくつかの実験的寄与、iii）立体配座モデルを生成するために利用可能なさまざまな計算方法、iv）生物活性配座異性体の立体構造特性、およびv）コンフォメーションモデルと制御パラメーターのカバレッジを定量化しようとします。

The pharmacological properties of small organic molecules depend on their three-dimensional (3D) structure. That includes physico-chemical properties (e.g. solubility, partition equilibria) and molecular recognition such as binding to a therapeutic macromolecular target. At physiological temperature, the 3D structure of a flexible small molecules is expected to cover an ensemble of energetically accessible conformations. Therefore, it is of fundamental and practical importance to be able to relate the energetics of a molecule to its conformational preferences and derived properties, a discipline known as conformational analysis. The first step of conformational analysis is the generation of the conformers, referred to as conformational sampling. This is typically performed primarily using computational chemistry methods. Taking a fresh look at these methods for a broad medicinal chemistry audience is the object of the present review. Indeed, conformational sampling methods continue to be developed, improved and tested. They underpin much of the detailed analysis of structure-activity relationships on selected chemical series, but also the preparation of large conformational libraries of generic compounds and their exploitation for virtual screening. In recent years, the conformational models of active compounds have been examined to see how frequently they capture their target-bound bioactive conformation, as revealed by X-ray crystallography. This provided a context to scrutinize the intrinsic conformational energetics of these bioactive conformers, but this subject is still intensely debated. Another line of investigation concerns the conformational diversity of the 3D models, and how well they cover the conformational and pharmacophoric spaces. This review addresses in general terms: i) the basic principles of conformational analysis, including modern computational estimates of intramolecular energy and how those are mapped on the molecular potential energy surface, ii) some experimental contributions to probing of the small molecule conformations, iii) the various computational methods available to generate conformational models, iv) the conformational properties of the bioactive conformers, and v) attempts to quantify the coverage of the conformational models and the controlling parameters.