Coxsackieアデノウイルス受容体（CAR）は、p44/42 MAPKの活性化を通じてインテグリン機能を調節します

Coxsackie Bウイルスおよびアデノウイルス受容体（CAR）は、アデノウイルス血清型5（AD5）の付着受容体であり、多くの細胞タイプでは、細胞接着複合体の一部として隣接細胞を持つホモダイマーを形成します。CARは細胞表面インテグリン受容体と協力して効率的なウイルス侵入を可能にしますが、これら2つの受容体タイプの間のクロストークのメカニズムについてはほとんど知られていません。ここでは、ヒト上皮細胞におけるCARの過剰発現がp44/42 MAPKの基底活性化の増加につながり、これが効率的なAD5感染に必要であることを示します。CARはCISでホモダイマーを形成し、この二量体化がAD5の存在下でホスホ-P44/42依存的に強化されることを実証します。CAR誘発P44/42の活性化は、Beta1およびBeta3インテグリンの活性化の増加にもつながります。CAR変異体の分析は、CAR誘発P44/42の活性化、インテグリンの活性化、細胞接合部への局在にCARのCyTOドメインが必要であることを示しています。このデータは、CARの下流のシグナル伝達が、細胞膜への効率的なウイルス結合を促進するために、インテグリンと車自体に二重の影響を与える可能性があることを示しています。

The coxsackie B virus and adenovirus receptor (CAR) is an attachment receptor for Adenovirus serotype 5 (Ad5) and in many cell types forms homodimers with neighbouring cells as part of a cell adhesion complex. CAR co-operates with cell surface integrin receptors to enable efficient viral entry, but little is known about the mechanism of crosstalk between these two receptor types. Here we show that overexpression of CAR in human epithelial cells leads to increased basal activation of p44/42 MAPK and this is required for efficient Ad5 infection. We demonstrate that CAR forms homodimers in cis and that this dimerisation is enhanced in the presence of Ad5 in a phospho-p44/42-dependent manner. CAR-induced p44/42 activation also leads to increased activation of beta1 and beta3 integrins. Analysis of CAR mutants demonstrates that the cyto domain of CAR is required for CAR-induced p44/42 activation, integrin activation and localisation to cell junctions. This data for the first time demonstrates that signalling downstream of CAR can have a dual effect on integrins and CAR itself in order to promote efficient viral binding to cell membranes.