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最も人気のあるハーブ製剤の1つであるShenmai注射（SMI）は、冠動脈アテローム性動脈硬化性心肺炎とウイルス性心筋炎の治療に広く使用されています。この研究の目的は、ミダゾラム（MDZ）のCYP3A媒介代謝に対するShenmai注入（SMI）の効果を調査することでした。本研究は、SMIがMDZ 4-ヒドロキシル化を著しく阻害できるが、ヒト肝臓ミクロソーム（HLMS）、ラット肝臓ミクロソーム（RLM）および組換えヒトCYP3A4およびCYP3A5における1'-ヒドロキシル化を活性化できることを実証した。SMIの反対効果は、MDZ 1'-ヒドロキシル化のVMAX/kmの増加と、HLMおよびRLMのMDZ 4-ヒドロキシル化のVmax/kmの減少の運動変化によって特徴付けられました。SMIの存在は、MDZ 4-ヒドロキシル化でのケトコナゾールの阻害を促進しましたが、HLMのMDZ 1'-ヒドロキシル化に対する阻害を弱めまたは逆転させました。SMIでの単一または複数の前処理の後、ラットのAUC（4-OH MDZ）/AUC（MDZ）の比率が大幅に減少しましたが、AUC（1'-OH MDZ）/AUC（MDZ）の比率が増加しました。SMIの主要な成分の中で、総ジンセノシド（TG）、オフィオポゴン総サポニン（OTS）、オフィオポゴン総フラボン（OTF）、ジンセノシドRD、オフィオポゴニンD、およびオフィオポゴノンAは、4-ヒドロキシル化および1'-ヒドルチクス酸の両方の顕著な阻害を象徴していました。HLMとRLMでは、これらの主要成分のみまたは一緒にこれらの主要成分の存在下では、MDZ代謝の活性化は観察されませんでした。責任ある成分をさらに調査するために、3 mLのSMIを固相抽出（SPE）C18カートリッジにロードし、その後、異なる濃度のメタノールで分離しました。60％と90％のメタノールで溶出された画分は、両方ともHLMでMDZ 1'-ヒドロキシル化で有意な活性化を示しましたが、30％メタノールで溶出した画分にはそのような効果はありませんでした。結果は、MDZ 1'-ヒドロキシル化に対するSMIの活性化が、主にSMIの脂質可溶性成分に起因する可能性があることを示しています。
最も人気のあるハーブ製剤の1つであるShenmai注射（SMI）は、冠動脈アテローム性動脈硬化性心肺炎とウイルス性心筋炎の治療に広く使用されています。この研究の目的は、ミダゾラム（MDZ）のCYP3A媒介代謝に対するShenmai注入（SMI）の効果を調査することでした。本研究は、SMIがMDZ 4-ヒドロキシル化を著しく阻害できるが、ヒト肝臓ミクロソーム（HLMS）、ラット肝臓ミクロソーム（RLM）および組換えヒトCYP3A4およびCYP3A5における1'-ヒドロキシル化を活性化できることを実証した。SMIの反対効果は、MDZ 1'-ヒドロキシル化のVMAX/kmの増加と、HLMおよびRLMのMDZ 4-ヒドロキシル化のVmax/kmの減少の運動変化によって特徴付けられました。SMIの存在は、MDZ 4-ヒドロキシル化でのケトコナゾールの阻害を促進しましたが、HLMのMDZ 1'-ヒドロキシル化に対する阻害を弱めまたは逆転させました。SMIでの単一または複数の前処理の後、ラットのAUC（4-OH MDZ）/AUC（MDZ）の比率が大幅に減少しましたが、AUC（1'-OH MDZ）/AUC（MDZ）の比率が増加しました。SMIの主要な成分の中で、総ジンセノシド（TG）、オフィオポゴン総サポニン（OTS）、オフィオポゴン総フラボン（OTF）、ジンセノシドRD、オフィオポゴニンD、およびオフィオポゴノンAは、4-ヒドロキシル化および1'-ヒドルチクス酸の両方の顕著な阻害を象徴していました。HLMとRLMでは、これらの主要成分のみまたは一緒にこれらの主要成分の存在下では、MDZ代謝の活性化は観察されませんでした。責任ある成分をさらに調査するために、3 mLのSMIを固相抽出（SPE）C18カートリッジにロードし、その後、異なる濃度のメタノールで分離しました。60％と90％のメタノールで溶出された画分は、両方ともHLMでMDZ 1'-ヒドロキシル化で有意な活性化を示しましたが、30％メタノールで溶出した画分にはそのような効果はありませんでした。結果は、MDZ 1'-ヒドロキシル化に対するSMIの活性化が、主にSMIの脂質可溶性成分に起因する可能性があることを示しています。
Shenmai injection (SMI), one of the most popular herbal preparations, is widely used for the treatment of coronary atherosclerotic cardiopathy and viral myocarditis. The purpose of this study was to investigate the effect of Shenmai injection (SMI) on the CYP3A-mediated metabolism of midazolam (MDZ). The present study demonstrated that SMI could significantly inhibit MDZ 4-hydroxylation but activate its 1'-hydroxylation in human liver microsomes (HLMs), rat liver microsomes (RLM) and recombinant human CYP3A4 and CYP3A5. The opposing effect of SMI was characterized by the kinetic change of increasing Vmax/Km for MDZ 1'-hydroxylation and decreasing Vmax/Km for MDZ 4-hydroxylation in HLM and RLM. The presence of SMI enhanced the inhibition of ketoconazole on MDZ 4-hydroxylation but weakened or reversed its inhibition on MDZ 1'-hydroxylation in HLM. After single or multiple pretreatment with SMI, the ratios of AUC(4-OH MDZ)/AUC(MDZ) in rats were significantly decreased, while the ratios of AUC(1'-OH MDZ)/AUC(MDZ) were increased. Among the major components in SMI, total ginsenoside (TG), ophiopogon total saponins (OTS), ophiopogon total flavone (OTF), ginsenoside Rd, ophiopogonin D and ophiopogonone A exhibited significant inhibition on both 4-hydroxylation and 1'-hydroxylation of MDZ in HLM and RLM, while no activation on MDZ metabolism was observed in the presence of these major constituents alone or together. To further explore the responsible components, 3 mL of SMI was loaded on a solid phase extraction (SPE) C18 cartridge and then separated by different concentrations of methanol. The fractions eluted with 60% and 90% methanol both showed significant activation on MDZ 1'-hydroxylation in HLM, but the fraction eluted with 30% methanol had no such effect. The results indicated that the activation of SMI on MDZ 1'-hydroxylation might be mainly resulted from the lipid-soluble components in SMI.
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