パート1：P38alphaマイトジェン活性化プロテインキナーゼの強力で選択的および口頭で利用可能な阻害剤としての融合ピラゾールの構造活性関係（SAR）調査

p38アルファマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の融合したピラゾール由来阻害剤の新規クラスが明らかにされています。これらの阻害剤は、P38アルファ酵素、LPSに挑戦したTHP1細胞株におけるTNFALPHAの分泌、および50％ヒト全血におけるIL-8のTNFALPHA誘導産生を阻害する能力について評価されました。このシリーズは、SAR調査を通じて最適化され、全血の1桁のナノモル範囲のIC（50）値を阻害剤（50）の値を提供しました。それらの薬物動態プロファイルのさらなる調査により、2つの強力で経ちに利用可能なP38阻害剤10 mおよび10 qが特定されました。阻害剤10 mは、0.1mg/kgのED（50）を含むLPS刺激ルイスラットのTNFALPHA産生の阻害においてin vivoで有効であることがわかりましたが、10 Qは0.05-0.07 mgのED（50）があることがわかりました。/kg。

A novel class of fused pyrazole-derived inhibitors of p38alpha mitogen-activated protein kinase (MAPK) is disclosed. These inhibitors were evaluated for their ability to inhibit the p38alpha enzyme, the secretion of TNFalpha in a LPS-challenged THP1 cell line and TNFalpha-induced production of IL-8 in 50% human whole blood. This series was optimized through a SAR investigation to provide inhibitors with IC(50) values in the low single-digit nanomolar range in whole blood. Further investigation of their pharmacokinetic profiles led to the identification of two potent and orally bioavailable p38 inhibitors 10 m and 10 q. Inhibitor 10 m was found to be efficacious in vivo in the inhibition of TNFalpha production in LPS-stimulated Lewis rats with an ED(50) of 0.1mg/kg while 10 q was found to have an ED(50) of 0.05-0.07 mg/kg.