薬理学的ゴーシェモデルにおけるアルファシヌクレイン - グルコセルブロシダーゼ相互作用：ゴーシェ病とパーキンソニズムの生物学的リンク

成長する実験的および臨床文献は、ゴーシェ病とパーキンソニズムとの関連を示しており、収束メカニズムがこれらの障害の神経変性に寄与する可能性を高めています。この研究の目的は、アルファシヌクレイン（アルファシン）、パーキンソン病の病因における重要なタンパク質、およびガーチャー疾患の発症につながるグルコセブロシド（GC）の異種の異常との関係があるかどうかを判断することでした。神経芽細胞腫細胞のコンデリトールBエポキシド（CBE）を含むグルコセレブロジダーゼ（GCASE）を阻害し、GCASE活性とα-Synの間に生物学的リンクが存在するかどうかをテストしました。CBE曝露後、アルファシンmRNAの変化はなく、ビヒクルと比較してCBEで挑戦した分化した細胞で、α-シンタンパク質の増強が検出されました。マウスモデルでは、CBEを1回注入した後、微小α-シンレベルの上昇も検出されました。ウエスタンブロットと共焦点顕微鏡による分析により、cBE曝露後に、ナイトラル細胞体内およびアストログリア内に見られる蓄積とのcBE曝露後に、通常のアルファシン分布が乱れたことが明らかになりました。これらの発見は、アルファシンがゴーシェ病の神経機能障害を促進するイベントのカスケードに寄与する可能性を高め、このタンパク質を、薬物学的モデルを使用したガーシェ病とパーキンソニズムの間のもっともらしい生物学的交差点として最初に関与した。

A growing body of experimental and clinical literature indicates an association between Gaucher disease and parkinsonism, raising the possibility that convergent mechanisms may contribute to neurodegeneration in these disorders. The aim of this study was to determine whether there is a relationship between alpha-synuclein (alpha-syn), a key protein in Parkinson's disease pathogenesis, and abnormalities in glucocerebroside (GC) catabolism that lead to the development of Gaucher disease. We inhibited glucocerebrosidase (GCase) with conduritol B epoxide (CBE) in neuroblastoma cells and mice to test whether a biological link exists between GCase activity and alpha-syn. After CBE exposure, enhanced alpha-syn protein was detected in differentiated cells challenged with CBE as compared to vehicle, with no change in alpha-syn mRNA. In the mouse model, after one injection of CBE, elevated nigral alpha-syn levels were also detected. Analyses by Western blot and confocal microscopy revealed that normal alpha-syn distribution was perturbed after CBE exposure with its accumulation apparent within nigral cell bodies as well as astroglia. These findings raise the possibility that alpha-syn may contribute to the cascade of events that promote neuronal dysfunction in Gaucher disease and are the first to implicate this protein as a plausible biological intersection between Gaucher disease and parkinsonism using a pharmacological model.