ドーパミンD1受容体の活性化は、CDK5およびGSK3シグナル伝達経路を介してタウのリン酸化を誘導します

増加する証拠は、脳のドーパミンレベルに影響を与える薬物が細胞骨格の修飾を誘発することを実証しています。これらの進化する変化は、細胞骨格成分が樹状突起プロセスの維持に関与しているため、神経シナプス可塑性に影響を与える可能性があり、その安定性の変化は、樹状突起、脊椎、シナプスなどのニューロンの主要な細胞区画に影響を与える可能性があります。ここでは、ドーパミンD1受容体の活性化を微小管関連タンパク質Tauの過リン酸化に結びつける分子鎖の分子鎖を説明します。これは、微小管安定化に通常関与しています。SK-N-MC細胞およびラット線条体では、セリン199-202および214でのタウのリン酸化が、D1受容体誘発性cAMP依存性プロテインキナーゼに続いて、カルシウム依存性細胞内メカニズムの活性化を通じて媒介されるように見えることを示しています。A（PKA）。薬理学的ツールを使用して、PKAの活性化がカルシウムレベルの増加を引き起こし、P35からP25からグリコーゲン合成酵素キナーゼ3BETA活性化によるカルパインタンパク質分解によるサイクリン依存性キナーゼ5活性化を引き起こすことを実証します。キャンプレベルは、実験的な設定では影響しません。さらに、リン酸化されたタウと細胞損傷との関連性は観察されません。これらのデータは、Gタンパク質共役受容体の活性化中のタウ過リン酸化の新規メカニズムを解明し、D1受容体の刺激が神経細胞骨格成分タウに大きな影響を与える可能性があることを最初に示しています。

Increasing evidence is demonstrating that drugs affecting dopamine levels in the brain induce cytoskeletal modifications. These evolving changes may impact neuronal synaptic plasticity as cytoskeletal constituents are involved in the maintenance of dendritic processes, and any alterations in their stability could influence major cellular compartments of neurons, such as dendrites, spines and synapses. Here, we describe a molecular chain of events that links dopamine D1 receptor activation to hyperphosphorylation of the microtubule-associated protein tau, which is normally involved in microtubules stabilization. We show, in SK-N-MC cells and rat striatal sections, that phosphorylation of tau at serines 199-202 and 214 appears to be mediated through activation of calcium-dependent intracellular mechanism, subsequent to D1 receptor-induced cAMP-dependent protein kinase A (PKA). We demonstrate, using pharmacological tools, that PKA activation causes increase of calcium levels, leading to cyclin-dependent kinase 5 activation by calpain proteolysis of p35 to p25 and glycogen synthase kinase 3beta activation by its phosphorylation at tyrosine 216. The D2 receptor agonism or lowering cAMP levels has no effect in our experimental settings. Moreover, we do not observe any association between phosphorylated tau and cellular damage. These data unravel novel mechanisms of tau hyperphosphorylation during G-protein-coupled receptor activation and are the first to show that stimulation of D1 receptors could have a profound influence on the neuronal cytoskeletal constituent tau.