フェンタニル類似体：構造活性関係研究

フェンタニルは、合成オピオイド鎮痛剤の4-アニリドピペリジンクラスのプロトタイプです。この研究は、ピペリジン環の位置3または4に置き換えられたフェンタニル類似体の構造活性関連（SAR）をレビューすることを目的としていました。薬理学的結果は、メチルよりも大きいピペリジン環の位置3にあるグループが、フェンタニルと比較して鎮痛効力を大幅に低下させることを示しています。極性や化学反応性ではなく、立体因子のみ（つまり、グループとCIS/トランス異性体の容量）が、このシリーズの鎮痛効力に重要な役割を果たす可能性があります。一般に、作用期間は立体化学に依存していませんが、CIS-3-メチルおよびCIS-3-エチルフェンタニルなどの最も強力な3-アルキルフェンタニル類似体のより長い作用は、薬物動態変数ではなく、薬物動態の影響を受ける可能性が高くなります。また、3-カルボメトキシなどの機能グループを導入すると、薬物動態特性を変更することにより作用時間が短縮される可能性があります。ピペリジン環の位置3に置換されたフェンタニル類似体の神経毒性効果を評価することによって得られたSAR所見は、効力と作用時間に関する鎮痛に関するSAR所見と平行しています。これは、同様の受容体がこれらの薬物の抗侵害受容および神経毒性効果の両方を生成することに関与していることを示唆するかもしれません。ピペリジン環の位置4に置換された一連のフェンタニル類似体の効力と作用時間の両方は、置換基の化学的性質ではなく、立体要件によってのみ影響を受けるようです。

Fentanyl is the prototype of the 4-anilidopiperidine class of synthetic opioid analgesics. This study was aimed to review the structure-activity-relationship (SAR) of fentanyl analogs substituted in the position 3, or 4 of the piperidine ring. Pharmacological results show that the groups in position 3 of the piperidine ring, which are larger than methyl, severely reduce the analgesic potency compared to fentanyl. It is likely that the steric factor alone (i.e. voluminosity of the group and cis/trans isomerism), rather than the polarity and/or chemical reactivity, plays a crucial role in the analgesic potency of this series. Although the duration of action, in general, does not depend on the stereochemistry, longer action of the most potent 3-alkyl fentanyl analogs such as cis-3-methyl- and cis-3-ethyl fentanyl, is more likely influenced by pharmacodynamic, rather than pharmacokinetic variables. Also, it is possible that the introduction of a functional group such as 3-carbomethoxy reduces the duration of action by altering pharmacokinetic properties. SAR findings obtained by evaluating the neurotoxic effects of fentanyl analogs substituted in the position 3 of the piperidine ring parallel the SAR findings on analgesia in regard to potency and duration of action. This might suggest that similar receptors are involved in producing both antinociceptive and neurotoxic effects of these drugs. It appears that both the potency and the duration of action in the series of fentanyl analogs substituted in position 4 of the piperidine ring is influenced only by the steric requirement and not by the chemical nature of the substituent.