17癌におけるHSP90阻害のAAG - ベンチからベッドサイドまで

熱ショックタンパク質90（HSP90）ファミリーのタンパク質は、シグナル伝達と細胞周期の進行の本質的なメディエーターを含む多くのタンパク質の折り畳み、活性化、成熟、およびアセンブリに関与する遍在する分子シャペロンです。それらは真核細胞に豊富で、細胞質、ミトコンドリア、および通常の条件下で小胞体に局在しており、すべての細胞タンパク質の1〜2％を占めています。HSP90タンパク質は、多くの悪性腫瘍で発現が増加しています。多くのHSP90クライアントタンパク質が、特定のタイプの癌の発達、増殖、生存に必要であることが示されています。HSP90阻害は、複数の発癌経路と関与するタンパク質に影響を与える可能性があるため、薬物開発の魅力的な標的となります。この記事は、異なる悪性腫瘍におけるHSP90阻害剤17-AAGに関する臨床前のデータと臨床試験データの概要として機能します。17-AAGは、臨床試験のさまざまな段階からの情報が増加している癌のスペクトルに対して重要な抗腫瘍活性を示しています。抵抗性多発性骨髄腫の治療のための17-AGGの潜在的な兆候が、2つの第III相試験の結果に対して待っています。HSP90クライアントタンパク質を定義し、HSP90作用のメカニズムを理解し、in vivoでのHSP90阻害の信頼できるサロゲートマーカーを特定し、薬物送達と有効性を最適化する領域でHSP90阻害剤のより広範な腫瘍学的使用の前に、さらに多くの作業を行う必要があります。

Heat shock protein 90 (HSP90) family of proteins are ubiquitous molecular chaperones that are involved in folding, activation, maturation and assembly of many proteins that include essential mediators of signal transduction and cell cycle progression. They are abundant in eukaryotic cells and localized to the cytoplasm, mitochondria as well as the endoplasmic reticulum under normal conditions, making up 1-2% of all cellular proteins. HSP90 proteins have increased expression in a number of malignancies. A large number of HSP90 client proteins have been shown to be necessary for the development, proliferation and survival of specific types of cancers. HSP90 inhibition can affect multiple oncogenic pathways and involved proteins, therefore make it an attractive target for drug development. This article serves as an overview of the pre-clinical data and clinical trial data on HSP90 inhibitor 17-AAG in different malignancies. 17-AAG has shown significant anti-tumor activity against a spectrum of cancers in the pre-clinical studies and information from various phases of clinical trials is growing. The potential indication of 17-AGG for the treatment of refractory multiple myeloma now awaits for the results of two phase III studies. More work needs to be done before the broader oncological use of HSP90 inhibitors in the area of defining HSP90 client proteins, understanding the mechanism of HSP90 actions, identifying reliable surrogate markers for HSP90 inhibition in vivo and optimizing drug delivery and efficacy.