5- {2- [4-（3,4-ジフルオロフェノキシ） - フェニル] - エチルスルファモイル} -2-メチル - ベンゾ酸、5- {2-（3,4-ジフルオロフェノキシ） - フェニル}の薬物動態、性質、および脂質変調活性、強化およびサブタイプ選択ペルオキシソームプロロリフレーターアクチブ化受容体アルファイ前臨床種とヒトのアゴニスト

5- {2- [4-（3,4-ジフルオロフェノキシ） - フェニル] - エチルスルファモイル} -2-メチル - ベンゾ酸（1）は、ペルオキシソームの増殖因子活性化受容体アルファの新規、強力で、選択的なアゴニストです（PPAR-アルファ）。前臨床種では、化合物1は一般的に好ましい薬物動態特性を示しました。静脈内投与後の全身性プラズマクリアランス（CLP）は、Sprague-Dawleyラット（3.2 +/- 1.4 ml min（-1）kg（-1））およびCynomolgus Monkeys（6.1 +/- 1.6 ml min（-1）kgで低かった（-1））それぞれ7.1 +/- 0.7時間と9.4 +/- 0.8時間の血漿半減期をもたらします。ラット（64％）およびサル（55％）の中程度のバイオアベイラビリティが経口投与後に観察されました。ラットでは、経口薬物動態は調べた用量範囲（10および50 mg kg（-1））で用量依存性でした。凍結保存ラット、サル、およびヒトの肝細胞における1のin vitro代謝研究により、1は酸化および第II相のグルクロン酸化経路を介して代謝されることが明らかになりました。ラットでは、用量の割合（約19％）を、変化しない形の胆汁排泄を介して排除されました。組換えヒトCYPアイソザイムを使用した研究では、主要な原発性アルコール代謝産物M1に対する酸化代謝の速度制限ステップがCYP3A4によって触媒されることを確立しました。化合物1は、ラット、サル、マウス、およびヒトの血漿タンパク質に99％を超えていました。5つの主要なシトクロムP450酵素、すなわちCYP1A2、P4502C9、P4502C19、P4502D6およびP4503A4（IC50S> 30マイクローム）の競合的阻害は1で識別されませんでした。in vivoデータからのラット単一種アロメトリックスケーリング。定常状態の体積は、タンパク質結合の違いの正規化後にラット容積からも拡張されました。そのため、これらの推定値は、トリグリセリドの30％低下に必要な有効なヒトの用量を予測するために使用されました。ヒトの用量投影を支援するために、トリグリセリドを1倍にするための薬物動態/薬力学的関係が最初にマウスで確立され、最大トリグリセリドの低下に必要な効果的な濃度についての洞察が可能になりました。マウスからヒトに定量的に翻訳された薬理学が、マウスの薬力学的パラメーターと予測されるヒトの薬物動態推定値を使用して、ヒトに対して線量投影が行われたと仮定した。口腔投与後の1つの1人の人間の臨床研究は、ヒトの薬物動態/用量予測が好ましい薬力学的反応をもたらす範囲にあることを示唆しました。

5-{2-[4-(3,4-Difluorophenoxy)-phenyl]-ethylsulfamoyl}-2-methyl-benzoic acid (1) is a novel, potent, and selective agonist of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR-alpha). In preclinical species, compound 1 demonstrated generally favourable pharmacokinetic properties. Systemic plasma clearance (CLp) after intravenous administration was low in Sprague-Dawley rats (3.2 +/- 1.4 ml min(-1) kg(-1)) and cynomolgus monkeys (6.1 +/- 1.6 ml min(-1) kg(-1)) resulting in plasma half-lives of 7.1 +/- 0.7 h and 9.4 +/- 0.8 h, respectively. Moderate bioavailability in rats (64%) and monkeys (55%) was observed after oral dosing. In rats, oral pharmacokinetics were dose-dependent over the dose range examined (10 and 50 mg kg(-1)). In vitro metabolism studies on 1 in cryopreserved rat, monkey, and human hepatocytes revealed that 1 was metabolized via oxidation and phase II glucuronidation pathways. In rats, a percentage of the dose (approximately 19%) was eliminated via biliary excretion in the unchanged form. Studies using recombinant human CYP isozymes established that the rate-limiting step in the oxidative metabolism of 1 to the major primary alcohol metabolite M1 was catalysed by CYP3A4. Compound 1 was greater than 99% bound to plasma proteins in rat, monkey, mouse, and human. No competitive inhibition of the five major cytochrome P450 enzymes, namely CYP1A2, P4502C9, P4502C19, P4502D6 and P4503A4 (IC50's > 30 microM) was discerned with 1. Because of insignificant turnover of 1 in human liver microsomes and hepatocytes, human clearance was predicted using rat single-species allometric scaling from in vivo data. The steady-state volume was also scaled from rat volume after normalization for protein-binding differences. As such, these estimates were used to predict an efficacious human dose required for 30% lowering of triglycerides. In order to aid human dose projections, pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships for triglyceride lowering by 1 were first established in mice, which allowed an insight into the efficacious concentrations required for maximal triglyceride lowering. Assuming that the pharmacology translated in a quantitative fashion from mouse to human, dose projections were made for humans using mouse pharmacodynamic parameters and the predicted human pharmacokinetic estimates. First-in-human clinical studies on 1 following oral administration suggested that the human pharmacokinetics/dose predictions were in the range that yielded a favourable pharmacodynamic response.