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神経変性障害の治療のための新しい治療アプローチは、複数の中枢神経系の標的に作用するように特別に設計された薬物候補で構成されています。最近、ラサギリン（Azilect）のN-プロパルギルアミン神経保護部分を有する多機能、非毒性、脳透過性鉄、HLA20を統合し、VK28の鉄を依存させる部分を所有しました。本研究は、M30とHLA20が、過酸化水素 - モルホリノシドノシドノシド誘発性神経毒性、分化の誘導、低酸素症のアップレギュレーションに対する神経保護効果を含む、マウスNSC-34運動ニューロン細胞における広範な薬理学的活性を持っていることを示しています。誘導性因子（HIF）-1alphaおよびHIFターゲット遺伝子（エノラゼ1および血管内皮成長因子）。両方の化合物は、NSC-34神経生成を誘導し、脳由来の神経栄養因子の発現と成長関連タンパク質43の発現の顕著な増加を伴い、PD98059およびGF109203Xによって阻害され、マイトジェン生物活性化タンパク質キナーゼとタンパク質キナーゼの関与を示しています。C経路。主要な発見は、M30がG93a-SOD1筋萎縮性側索硬化症マウスの生存を著しく拡大し、疾患の発症を遅らせる能力でした。神経保護/神経誘発性活性を有する新規マルチモーダル鉄を依頼する薬物のこれらの特性は、運動神経変性疾患の将来の治療可能性を提供する可能性があります。
神経変性障害の治療のための新しい治療アプローチは、複数の中枢神経系の標的に作用するように特別に設計された薬物候補で構成されています。最近、ラサギリン（Azilect）のN-プロパルギルアミン神経保護部分を有する多機能、非毒性、脳透過性鉄、HLA20を統合し、VK28の鉄を依存させる部分を所有しました。本研究は、M30とHLA20が、過酸化水素 - モルホリノシドノシドノシド誘発性神経毒性、分化の誘導、低酸素症のアップレギュレーションに対する神経保護効果を含む、マウスNSC-34運動ニューロン細胞における広範な薬理学的活性を持っていることを示しています。誘導性因子（HIF）-1alphaおよびHIFターゲット遺伝子（エノラゼ1および血管内皮成長因子）。両方の化合物は、NSC-34神経生成を誘導し、脳由来の神経栄養因子の発現と成長関連タンパク質43の発現の顕著な増加を伴い、PD98059およびGF109203Xによって阻害され、マイトジェン生物活性化タンパク質キナーゼとタンパク質キナーゼの関与を示しています。C経路。主要な発見は、M30がG93a-SOD1筋萎縮性側索硬化症マウスの生存を著しく拡大し、疾患の発症を遅らせる能力でした。神経保護/神経誘発性活性を有する新規マルチモーダル鉄を依頼する薬物のこれらの特性は、運動神経変性疾患の将来の治療可能性を提供する可能性があります。
Novel therapeutic approaches for the treatment of neurodegenerative disorders comprise drug candidates designed specifically to act on multiple central nervous system targets. We have recently synthesized multifunctional, nontoxic, brain-permeable iron-chelating drugs, M30 and HLA20, possessing the N-propargylamine neuroprotective moiety of rasagiline (Azilect) and the iron-chelating moiety of VK28. The present study demonstrates that M30 and HLA20 possess a wide range of pharmacological activities in mouse NSC-34 motor neuron cells, including neuroprotective effects against hydrogen peroxide- and 3-morpholinosydnonimine-induced neurotoxicity, induction of differentiation, and up-regulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-1alpha and HIF-target genes (enolase1 and vascular endothelial growth factor). Both compounds induced NSC-34 neuritogenesis, accompanied by a marked increase in the expression of brain-derived neurotrophic factor and growth-associated protein-43, which was inhibited by PD98059 and GF109203X, indicating the involvement of mitogen-activated protein kinase and protein kinase C pathways. A major finding was the ability of M30 to significantly extend the survival of G93A-SOD1 amyotrophic lateral sclerosis mice and delay the onset of the disease. These properties of the novel multimodal iron-chelating drugs possessing neuroprotective/neuritogenic activities may offer future therapeutic possibilities for motor neurodegenerative diseases.
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