ペントバルビタール耐性と撤退：GABAA受容体への影響との相関

ペントバルビタールの耐性と依存の発生のモデルは、GABAA-Benzodiazepine受容体塩化物チャネル複合体への放射性リガンド結合の変化と相関して特徴付けられ、相関しました。ペントバルビタールの曝露の1日は、反射反射の喪失の期間を短縮しましたが、チオペンタルとバルビタルの低体温効果に対する耐性は発達に7日かかり、薬物動態と薬物力学的耐性が分離可能であることを示しています。ペンチルエンテトラゾール誘発性発作に対する感度の増加は、3日間のペントバルビタール曝露の後に最初に観察され、発作に関与する脳領域が温度調節に関与するものよりも耐性を発達させ、ペントバルビタールに依存することを示唆しています。in vivoでのペントバルビタールへの急性暴露は、in vitroでの[3H]筋肉の皮質結合に影響を与えませんでしたが、耐性は低親和性部位KDの増加により結合の減少を引き起こしました。ペントバルビタール耐性は、ベンゾジアゼピン[3H]フルニトラゼパムの皮質結合の減少を引き起こしました。これらの観察結果は、GABAA受容体複合体に対するバルビツール酸塩の急性効果が可逆的であることを示唆していますが、耐性は物理的依存の発達に関連する可能性のある受容体修飾を引き起こします。

A model for the development of pentobarbital tolerance and dependence was characterized and correlated with changes in radioligand binding to the GABAA-benzodiazepine receptor chloride channel complex. While one day of pentobarbital exposure decreased the duration of loss of righting reflex, tolerance to the hypothermic effects of thiopental and barbital took 7 days to develop, indicating that pharmacokinetic and pharmacodynamic tolerance are separable. Increased sensitivity to pentylenetetrazol-induced seizures was first observed after 3 days of pentobarbital exposure, suggesting brain areas involved in seizure control develop tolerance to, and dependence on pentobarbital faster than those involved in temperature regulation. Acute exposure to pentobarbital in vivo did not affect cortical binding of [3H]muscimol in vitro, while tolerance caused a decrease in binding due to an increase in the low-affinity site KD. Pentobarbital tolerance also caused a decrease in the cortical binding of the benzodiazepine, [3H]flunitrazepam. These observations suggest that the acute effects of barbiturates on the GABAA receptor complex are reversible, while tolerance causes receptor modifications which may be related to the development of physical dependence.