成熟マウスのミオスタチン枯渇の程度と筋肉の成長との関係

ミオスタチンは、筋肉の成長と繊維サイズの負の調節因子です。ミオスタチンの発現の変化は、さまざまな状態に関連する筋肉量の変化に寄与する可能性があり、活性ミオスタチンの量を減らすことは、筋肉萎縮を予防または逆転させるための潜在的な戦略です。本研究は、成熟した筋肉の成長を誘発するためにミオスタチンのレベルが衰退しなければならない程度を決定するために行われました。フロックス化されたミオスタチン遺伝子を含む成体マウスのCreリコンビナーゼを活性化することにより、ミオスタチンの発現を減少させました。CRE活性化の期間は1〜6週間で変化し、CRE活性化後の残留ミオスタチンmRNA発現は正常レベルの3〜63％に変化しました。プロムヨスタチンレベルは、ミオスタチンmRNAと並行して減少しました。残留ミオスタチンの発現が正常の>または= 40％であった場合、CRE活性化後の3か月で筋肉量の増加はありませんでした。正常なミオスタチン発現の40％未満のマウスでは、筋肉量がミオスタチンの枯渇の程度に比例して増加しました。正常なミオスタチン発現の<OR = 10％のマウスでは、筋肉量は約25％増加しました。ミオスタチンの枯渇は、RNA減衰を阻害するのではなく、おそらくDNA転写を促進することにより、筋核ドメインの体積と筋核とのRNAの比率を増加させました。慢性ミオスタチン欠乏中の肥大の維持には、AKT/mTORまたはP38 MAPKシグナル伝達経路の活性が変化する必要があるという証拠はありませんでした。これらのデータは、活性ミオスタチンの濃度を減らすことに基づく同化療法が、ミオスタチンの非常に大きな割合が除去または不活性化された場合にのみ有効であることを示唆しています。

Myostatin is a negative regulator of muscle growth and fiber size. Changes in myostatin expression might contribute to changes in muscle mass associated with various conditions, and reducing the amount of active myostatin is a potential strategy for preventing or reversing muscle atrophy. The present study was done to determine the extent to which myostatin levels must decline to induce growth of mature muscles. Myostatin expression was reduced by activating Cre recombinase in adult mice with floxed myostatin genes. The duration of Cre activation varied from 1 to 6 wk, and the residual myostatin mRNA expression after Cre activation varied from 3 to 63% of the normal level. Promyostatin levels declined in parallel with myostatin mRNA. There was no increase in muscle mass over the 3 mo following Cre activation if residual myostatin expression was >or=40% of normal. In mice with <40% of normal myostatin expression, muscle mass increased in proportion to the extent of myostatin depletion. In mice with <or=10% of normal myostatin expression, muscle mass increased approximately 25%. Myostatin depletion increased myonuclear domain volumes and the ratio of RNA to myonuclei probably by enhancing DNA transcription rather than by inhibiting RNA decay. There was no evidence that maintenance of the hypertrophy during chronic myostatin deficiency requires altered activity of Akt/mTOR or p38 MAPK signaling pathways. These data suggest that anabolic therapies based on reducing the concentration of active myostatin will be effective only if a very large proportion of the myostatin is removed or inactivated.