選択的モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤4-ニトロフェニル4-（ジベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシル酸（JZL184）リトリアレードエンドコルドアナバイノイドシグナリングシグナリングシグナリングシグナリングシグナリスシグナリ酸化

エンドカンナビノイド（ECB）シグナル伝達は、逆流誘発誘発抑制（DSE）および阻害（DSI）を媒介します。2つの既知のECBであるN-アラチドノイルエタノールアミン（AEA）および2-アラチドノイルグリセロール（2-AG）は、それぞれ脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）およびモノアシルグリセロールリパーゼ（MAGL）によって分解されます。FAAHとMAGLの選択的遮断は、DSE/DSIにおけるECBの役割を決定し、それらのアクションがどのように規制されているかを理解するために重要です。4-ニトロフェニル4-（ジベンゾ[D] [1,3]ジオキソール-5-イル（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボン酸（JZL184）は、最近開発された、非常に選択的で強力なMAGL阻害剤であり、2-AGを増加させます。しかし、マウス脳のAEA濃度ではありません。ここでは、JZL184が小脳スライスのプルキンエニューロンでDSEを延長し、海馬スライスのCA1錐体ニューロンでDSIを延長することを報告します。DSE/DSIに対するJZL184の効果は、非選択的MAGL阻害剤メチルアラキドニルフルオロホスホネートによって模倣されています。対照的に、選択的FAAH阻害剤シクロヘキシルカルバム酸3'-カルボモイルビフェニル-3-イルエステル（URB597）もFAAHノックアウトもDSE/DSIに有意な影響を及ぼしません。JZL184は、ラットニューロンのものよりもマウスニューロンのDSE/DSIのより大きな強化をもたらします。後者の発見は、JZL184がラットMAGLよりもマウスMAGLを阻害する上でより強力であることを示す生化学研究と一致しています。これらの結果は、MAGLによる2-AGの分解がDSE/DSIの時間経過を決定するレート制限ステップであり、JZL184が2-AGを介したシグナル伝達の研究に有用なツールであることを示しています。

Endocannabinoid (eCB) signaling mediates depolarization-induced suppression of excitation (DSE) and inhibition (DSI), two prominent forms of retrograde synaptic depression. N-Arachidonoylethanolamine (AEA) and 2-arachidonoylglycerol (2-AG), two known eCBs, are degraded by fatty acid amide hydrolase (FAAH) and monoacylglycerol lipase (MAGL), respectively. Selective blockade of FAAH and MAGL is critical for determining the roles of the eCBs in DSE/DSI and understanding how their action is regulated. 4-Nitrophenyl 4-(dibenzo[d][1,3]dioxol-5-yl(hydroxy)methyl)piperidine-1-carboxylate (JZL184) is a recently developed, highly selective, and potent MAGL inhibitor that increases 2-AG but not AEA concentrations in mouse brain. Here, we report that JZL184 prolongs DSE in Purkinje neurons in cerebellar slices and DSI in CA1 pyramidal neurons in hippocampal slices. The effect of JZL184 on DSE/DSI is mimicked by the nonselective MAGL inhibitor methyl arachidonyl fluorophosphonate. In contrast, neither the selective FAAH inhibitor cyclohexylcarbamic acid 3'-carbomoylbiphenyl-3-yl ester (URB597) nor FAAH knockout has a significant effect on DSE/DSI. JZL184 produces greater enhancement of DSE/DSI in mouse neurons than that in rat neurons. The latter finding is consistent with biochemical studies showing that JZL184 is more potent in inhibiting mouse MAGL than rat MAGL. These results indicate that the degradation of 2-AG by MAGL is the rate-limiting step that determines the time course of DSE/DSI and that JZL184 is a useful tool for the study of 2-AG-mediated signaling.