オピオイドが通行料のような受容体4およびMD-2効果を持っている可能性があるという証拠

オピオイド誘発性炎症性グリア活性化は、急性および慢性オピオイド鎮痛の反対、オピオイド鎮痛性耐性、オピオイド誘発性痛覚過敏、オピオイド依存性の発生、オピオイド報酬、およびオピオイドの呼吸期力症を含む、オピオイド薬理学の広範な側面を調節します。ただし、オピオイド誘発性炎症性作用に寄与するメカニズムは未解決のままです。Toll様受容体4（TLR4）の潜在的な関与は、in vitro、in vivo、およびin silico技術を使用して調べられました。モルヒネは、in vitroで非ステレオエクセレンス誘導TLR4シグナル伝達を誘導し、古典的なTLR4拮抗薬によってブロックされ、ナロキソンによって非操作されます。in vivoでのTLR4シグナル伝達の薬理学的遮断は、急性髄腔内モルヒネ鎮痛、鎮痛性耐性の減衰発生、痛覚過敏、およびオピオイド離脱挙動の発生を減衰させました。オピオイド作用に対するTLR4の反対は、TLR4ノックアウトマウスのモルヒネ処理によって支持されました。これは、野生型マウスに対して、鎮痛用量応答関数の著しい3倍の左方向のシフトを明らかにしました。構造的に多様な臨床的に雇用されているオピオイド鎮痛薬の範囲は、in vitroでTLR4シグナル伝達を活性化できることがわかった。オピオイド受容体活性を持たないモルヒネ代謝産物であるモルヒネ-3-グルクロニドは、オピオイド受容体活性代謝産物であるモルヒネ-6-グルクロニドがそのような特性を欠いている一方で、重要なTLR4活性を示したため、モルヒネ-3-グルクロニドが特定されたため、反応の選択性が特定されました。シリコドッキングシミュレーションでは、リガンドがTLR4ではなくMD-2のLPS結合ポケットに優先的に結合したことが明らかになりました。in silicoからin vitroの予測モデルが構築され、実質的な精度でテストされました。これらのデータは、選択されたオピオイドがTLR4シグナル伝達に非選択的に影響を与え、TLR4シグナル伝達を介して部分的に行動的な結果をもたらす可能性があるという証拠を提供します。

Opioid-induced proinflammatory glial activation modulates wide-ranging aspects of opioid pharmacology including: opposition of acute and chronic opioid analgesia, opioid analgesic tolerance, opioid-induced hyperalgesia, development of opioid dependence, opioid reward, and opioid respiratory depression. However, the mechanism(s) contributing to opioid-induced proinflammatory actions remains unresolved. The potential involvement of toll-like receptor 4 (TLR4) was examined using in vitro, in vivo, and in silico techniques. Morphine non-stereoselectively induced TLR4 signaling in vitro, blocked by a classical TLR4 antagonist and non-stereoselectively by naloxone. Pharmacological blockade of TLR4 signaling in vivo potentiated acute intrathecal morphine analgesia, attenuated development of analgesic tolerance, hyperalgesia, and opioid withdrawal behaviors. TLR4 opposition to opioid actions was supported by morphine treatment of TLR4 knockout mice, which revealed a significant threefold leftward shift in the analgesia dose response function, versus wildtype mice. A range of structurally diverse clinically-employed opioid analgesics was found to be capable of activating TLR4 signaling in vitro. Selectivity in the response was identified since morphine-3-glucuronide, a morphine metabolite with no opioid receptor activity, displayed significant TLR4 activity, whilst the opioid receptor active metabolite, morphine-6-glucuronide, was devoid of such properties. In silico docking simulations revealed ligands bound preferentially to the LPS binding pocket of MD-2 rather than TLR4. An in silico to in vitro prediction model was built and tested with substantial accuracy. These data provide evidence that select opioids may non-stereoselectively influence TLR4 signaling and have behavioral consequences resulting, in part, via TLR4 signaling.