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ピリニクシン酸（WY-14,643）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）サブタイプのアルファのアゴニストであり、ゆっくりとした長いファッションでさまざまな炎症関連のプロセスで有益な効果を示します。最近、アルファ置換ピリニクシン酸誘導体はPPARアルファのアゴニストであり、5-リポキシゲナーゼ（5-LO、EC 1.13.11.34）およびミクロソームプロスタグランジンE（2）シンターゼ-1（EC 5.3.99.334）の二重阻害剤として作用することを示しました。）。ここでは、典型的な好中球機能に対するアルファ置換ピリニクシン酸誘導体の短期的な効果を調査しました。レウコトリエン形成、反応性酸化種の生成、ヒト白血球の生成を含む、アゴニストN-ホルミルメチオニル - メチオリル - レシル - フェニルアラニン（FMLP）によって誘発されたものが誘発されました。エラスターゼ（EC 3.4.21.37）、および関連するシグナル伝達経路の変調を調査しました。カルボキシル基のアルファ陽位にアルキル残基を置き、ピリミジン部分の6-アミノキノリン残基で置換されたピリニキシン酸誘導体は、Leukotriene形成、反応性酸素種の形成、およびFMLPに応答して白血球エラスターゼ放出の阻害を引き起こします。並行して、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼのCa（2+）の動員とリン酸化（活性化）が大幅に減少しましたが、細胞外シグナル調節キナーゼ-2のリン酸化は影響を受けませんでした。ピリニキシン酸自体は、これらすべてのアッセイではわずかに活性ではありませんでした。結論的に、ピリニクシン酸の標的構造修飾は、潜在的な治療値を持つヒト好中球の即時抗炎症特性を示す生物活性化合物につながります。
ピリニクシン酸（WY-14,643）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）サブタイプのアルファのアゴニストであり、ゆっくりとした長いファッションでさまざまな炎症関連のプロセスで有益な効果を示します。最近、アルファ置換ピリニクシン酸誘導体はPPARアルファのアゴニストであり、5-リポキシゲナーゼ（5-LO、EC 1.13.11.34）およびミクロソームプロスタグランジンE（2）シンターゼ-1（EC 5.3.99.334）の二重阻害剤として作用することを示しました。）。ここでは、典型的な好中球機能に対するアルファ置換ピリニクシン酸誘導体の短期的な効果を調査しました。レウコトリエン形成、反応性酸化種の生成、ヒト白血球の生成を含む、アゴニストN-ホルミルメチオニル - メチオリル - レシル - フェニルアラニン（FMLP）によって誘発されたものが誘発されました。エラスターゼ（EC 3.4.21.37）、および関連するシグナル伝達経路の変調を調査しました。カルボキシル基のアルファ陽位にアルキル残基を置き、ピリミジン部分の6-アミノキノリン残基で置換されたピリニキシン酸誘導体は、Leukotriene形成、反応性酸素種の形成、およびFMLPに応答して白血球エラスターゼ放出の阻害を引き起こします。並行して、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼのCa（2+）の動員とリン酸化（活性化）が大幅に減少しましたが、細胞外シグナル調節キナーゼ-2のリン酸化は影響を受けませんでした。ピリニキシン酸自体は、これらすべてのアッセイではわずかに活性ではありませんでした。結論的に、ピリニクシン酸の標的構造修飾は、潜在的な治療値を持つヒト好中球の即時抗炎症特性を示す生物活性化合物につながります。
Pirinixic acid (Wy-14,643) is an agonist of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) subtype alpha exhibiting beneficial effects in various inflammation-related processes in a slow, long-termed fashion. We recently showed that alpha-substituted pirinixic acid derivatives are agonists of PPAR alpha and act as dual inhibitors of 5-lipoxygenase (5-LO, EC 1.13.11.34) and the microsomal prostaglandin E(2) synthase-1 (EC 5.3.99.3). Here, we explored short-term effects of alpha-substituted pirinixic acid derivatives on typical neutrophil functions evoked by the agonist N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine (fMLP) including leukotriene formation, generation of reactive oxygen species, and release of human leukocyte elastase (EC 3.4.21.37), and we investigated the modulation of related signalling pathways. Pirinixic acid derivatives that are substituted with alkyl residues in alpha-position of the carboxylic group and with a 6-aminoquinoline residue at the pyrimidine moiety cause inhibition of leukotriene formation, reactive oxygen species formation, and leukocyte elastase release in response to fMLP. In parallel, Ca(2+) mobilisation and the phosphorylation (activation) of p38 mitogen-activated protein kinase was significantly reduced, whereas phosphorylation of the extracellular signal-regulated kinase-2 was unaffected. Pirinixic acid itself was not or only marginally active in all these assays. Conclusively, targeted structural modification of pirinixic acid leads to bioactive compounds that display immediate anti-inflammatory properties in human neutrophils with potential therapeutic value.
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