NMDA受容体の表面部位に結合するメマンチンは、部分的なトラップに寄与します

多くの神経系疾患はN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体の過活性化に関連していますが、NMDA受容体の薬理学的阻害は通常、精神模倣の副作用を衰弱させるために限られた臨床的価値を示しています。しかし、メマンチンは、ケタミンなどの他のNMDA受容体チャネルブロッカーよりもはるかに少ない行動副作用を誘発し、アルツハイマー病に関連する進行性認知機能低下を遅らせます。メマンチンとケタミンは、同様の親和性と速度論を持つNMDA受容体を阻害します。メマンチンとケタミンの顕著な機械的違いは、アゴニストの除去後、NMDA受容体の閉鎖チャネル内で「閉じ込められている」程度です。メマンチン分子は、部分的なトラップと呼ばれる現象であるアゴニスト除去後に解離します。ここでは、組換えNR1/2A NMDA受容体によるメマンチンの部分的なトラッピングの根底にあるメカニズムを調査しました。アゴニスト除去後のNR1/2A受容体からのメマンチン解離（部分トラップをもたらすプロセス）は、TAU = 0.79 +/- 0.32秒で指数関数的な時間経過をたどることがわかりました。アゴニストの除去後の膜電圧の脱分極もメマンチンの存在も維持されず、部分的なトラップに影響を与え、部分的なトラップはオープンチャネルを介したメマンチンエスケープから生じることはないことを示唆しています。部分的なトラッピングは、メマンチンの2つの部位、表面的な「非トラップ」部位と深い「トラップ」部位への結合に起因するという仮説をテストしましたが、これは同時に占有できません。この仮説は、表面部位へのケタミン結合の欠如、部分的なトラップの電圧依存性、および深部部位の近くの突然変異の部分トラップに対する影響によって裏付けられました。メマンチンの表面的な結合部位は、部分的なトラッピングを引き起こすことにより、メマンチンのユニークな治療効用に寄与する可能性があります。

Although many nervous system disorders are associated with N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor overactivation, pharmacological inhibition of NMDA receptors has typically demonstrated limited clinical value due to debilitating psychotomimetic side-effects. Memantine, however, induces far fewer behavioural side-effects than other NMDA receptor channel blockers such as ketamine, and slows the progressive cognitive decline associated with Alzheimer's disease. Memantine and ketamine inhibit NMDA receptors with similar affinity and kinetics. A prominent mechanistic difference between memantine and ketamine is the degree to which they are 'trapped' within the closed channel of NMDA receptors following removal of agonist: ketamine becomes trapped in nearly all NMDA receptors to which it was bound before agonist removal, whereas some bound memantine molecules dissociate after agonist removal, a phenomenon called partial trapping. Here we investigated the mechanism underlying partial trapping of memantine by recombinant NR1/2A NMDA receptors. We found that memantine dissociation from NR1/2A receptors after agonist removal (the process that results in partial trapping) followed an exponential time course with tau = 0.79 +/- 0.32 s. Neither membrane voltage depolarization nor maintained presence of memantine after agonist removal affected partial trapping, suggesting that partial trapping does not result from memantine escape through open channels. We tested the hypothesis that partial trapping results from binding of memantine to two sites, a superficial 'non-trapping' site and a deep 'trapping' site, which cannot be occupied simultaneously. This hypothesis was supported by the lack of ketamine binding to the superficial site, the voltage dependence of partial trapping, and the effect on partial trapping of a mutation near the deep site. The superficial binding site for memantine may, by causing partial trapping, contribute to memantine's unique therapeutic utility.