ラパマイシンは、細胞増殖の阻害とアポトーシスの誘導を通じて、子宮内膜がん細胞におけるパクリタキセルの効果を増強します

ラパマイシン（MTOR）阻害剤の哺乳類標的は、細胞周期の進行に関与するシグナル伝達経路を調節し、最近の第II相試験は子宮内膜がん患者の活性を示しています。私たちの目的は、子宮内膜がん細胞株におけるラパマイシンとパクリタキセルとの併用療法の影響を調べることでした。パクリタキセルは、石川およびECC-1細胞でそれぞれ0.1-0.5 nmおよび1-5 nmのIC（50）値を持つ両方の細胞株で用量依存的に増殖を阻害しました。パクリタキセルとラパマイシンの相乗効果を評価するために、併用指数（CI）はChouとTalalayの方法によって計算されました。ラパマイシン（1 nM）と組み合わせたさまざまな用量のパクリタキセルへの細胞の同時曝露は、有意な相乗的抗増殖効果をもたらしました（CI <1、範囲0.131-0.920）。ラパマイシンのみはアポトーシスを誘導しませんでしたが、パクリタキセルとの治療を組み合わせた治療は、パクリタキセル単独のアポトーシスよりもアポトーシスを増加させました。ラパマイシンおよびパクリタキセルによる治療により、MTOR経路の2つの重要な下流標的であるS6および4E-BP1のリン酸化が減少しました。ラパマイシンはリアルタイムRT-PCRによりHtert mRNA発現を減少させ、パクリタキセルだけではテロメラーゼ活性に影響を与えませんでした。パクリタキセルは、チューブリンの重合とアセチル化を増加させ、ラパマイシンはこの効果を高めるように見えました。したがって、結論として、ラパマイシンは、細胞増殖の阻害、アポトーシスの誘導、およびチューブリンの重合とアセチル化の潜在的に増加する潜在的に増加する潜在的に増加した、子宮内膜がん細胞のパクリタキセルの効果を増強することを実証します。これは、ラパマイシンとパクリタキセルの組み合わせが子宮内膜がんの有望な効果的な標的療法である可能性があることを示唆しています。

Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors modulate signaling pathways involved in cell cycle progression, and recent phase II trials demonstrate activity in patients with endometrial cancer. Our objective was to examine the effects of combination therapy with rapamycin and paclitaxel in endometrial cancer cell lines. Paclitaxel inhibited proliferation in a dose-dependent manner in both cell lines with IC(50) values of 0.1-0.5 nM and 1-5 nM for Ishikawa and ECC-1 cells, respectively. To assess synergy of paclitaxel and rapamycin, the combination index (CI) was calculated by the method of Chou and Talalay. Simultaneous exposure of cells to various doses of paclitaxel in combination with rapamycin (1 nM) resulted in a significant synergistic anti-proliferative effect (CI <1, range 0.131-0.920). Rapamycin alone did not induce apoptosis, but combined treatment with paclitaxel increased apoptosis over that of paclitaxel alone. Treatment with rapamycin and paclitaxel resulted in decreased phosphorylation of S6 and 4E-BP1, two critical downstream targets of the mTOR pathway. Rapamycin decreased hTERT mRNA expression by real-time RT-PCR while paclitaxel alone had no effect on telomerase activity. Paclitaxel increased polymerization and acetylation of tubulin, and rapamycin appeared to enhance this effect. Thus, in conclusion, we demonstrate that rapamycin potentiates the effects of paclitaxel in endometrial cancer cells through inhibition of cell proliferation, induction of apoptosis and potentially increased polymerization and acetylation of tubulin. This suggests that the combination of rapamycin and paclitaxel may be a promising effective targeted therapy for endometrial cancer.