炎症性疾患の治療の標的としてのCOT/TPL-2プロテインキナーゼ

COT/TPL-2/MAP3K8は、COT/TPL-2欠損マウスで示されているように、マクロファージのMEK/ERK経路のリポ多糖（LPS）による活性化に不可欠なセリン/スレオニンプロテインキナーゼです。COT/TPL-2キナーゼ活性化は、この免疫細胞タイプにおけるTNFやIL-1BETAなどの炎症誘発性サイトカインの産生に不可欠な役割を果たします。これらのサイトカインのレベルの上昇は、多くの自己免疫疾患のメディエーター、特に関節リウマチの痛みと関節破壊として臨床的に関与しています。推論により、COT/TPL-2キナーゼを阻害する医薬品剤は、これらの疾患の治療のための新規かつ効果的な治療法になる可能性があります。このレビューでは、炎症におけるCOT/TPL-2の生理学的調節と重要性、およびCOT/TPL-2阻害剤として報告されている小分子の景観について説明します。

Cot/Tpl-2/MAP3K8 is a serine/threonine protein kinase that is essential for lipopolysaccharide (LPS)-induced activation of the MEK/ERK pathway in macrophages as demonstrated in Cot/Tpl-2-deficient mice. Cot/Tpl-2 kinase activation plays an integral role in the production of pro-inflammatory cytokines such as TNF and IL-1beta in this immune cell type. Elevated levels of these cytokines have been clinically implicated as mediators of a number of autoimmune diseases, in particular, the pain and joint destruction of rheumatoid arthritis. By inference, pharmaceutical agents that inhibit Cot/Tpl-2 kinase have the potential to be novel and effective therapies for the treatment of these diseases. This review will describe the physiological regulation and importance of Cot/Tpl-2 in inflammation as well as the landscape of small molecules that have been reported as Cot/Tpl-2 inhibitors.