ATPアナログおよびイソペンテニルピロリン酸のレベルは、in vitroで癌細胞のゾレドロン酸誘発アポトーシスと相関しています

ビスホスホネートは、骨転移などの過剰な骨吸収を治療するために広く使用されている破骨細胞機能の強力な阻害剤です。彼らはまた抗腫瘍活性を持っています。しかし、これが骨吸収の阻害または直接的な抗腫瘍効果を介した間接効果を反映しているかどうかは不明です。ゾレドロン酸（ZOL）を含む窒素含有ビスホスホネート（N-BPS）は、ファルネシルピロリン酸シンターゼ（FPPS）を阻害することにより作用します。メバロン酸経路はブロックされ、その結果、イソペンテニルピロリン酸（IPP）の蓄積が発生します。IPPはAMPにコンジュゲートされ、新しいATPアナログ（APPPI）を形成します。本研究は、IPPおよび/またはAPPPIが異なる癌細胞株のZOLによって引き起こされるアポトーシスに直接関与しているかどうかを明確にするために行われました。異なる癌細胞株間のZOL誘発APPPI形成には顕著な違いがあります。これに基づいて、ZOL誘導IPPおよびAPPPIの蓄積において互いに大きく異なる3つの癌細胞株を選択しました：ヒトエストロゲン依存性（MCF7）およびエストロゲン非依存性（MDA-MB 436）乳がん細胞株とヒト骨髄腫細胞株（RPMI 8226）。IPP/APPPIの量は、アポトーシスを受ける細胞の能力と相関していました。メバロン酸代謝の中間体であるゲラニルジェラニオール（GGOH）は、IPPとAPPPI形成の両方をブロックし、ある程度ZOL誘発アポトーシスを細胞株依存的にブロックします。さらに、酵素HMGCOAレダクターゼの阻害剤であるLovastatin（LOV）は、質量分析分析によって決定されるようにIPP/APPPI形成を完全にブロックしますが、アポトーシスを促進します。結論として、現在のデータは、ZOL誘発IPP/APPPI形成がZOL誘導アポトーシスに寄与する可能性があることを示唆しています。このメカニズムとタンパク質プレニル化の阻害は、メバロン酸経路におけるFPPS阻害の両方の結果であり、癌細胞のZOL誘発アポトーシスに協力して作用するようです。

Bisphosphonates are potent inhibitors of osteoclast function widely used to treat excessive bone resorption associated, e.g., with bone metastases. They have also antitumor activity. However, it is unclear whether this reflects an indirect effect via inhibition of bone resorption or a direct antitumor effect. Nitrogen-containing bisphosphonates (N-BPs), including zoledronic acid (ZOL), act by inhibiting farnesyl pyrophosphate synthase (FPPS). The mevalonate pathway is blocked and the accumulation of isopentenyl pyrophosphate (IPP) consequently occurs. IPP is conjugated to AMP to form a novel ATP analog (ApppI). The present study was undertaken to clarify whether IPP and/or ApppI has a direct involvement in apoptosis caused by ZOL in different cancer cell lines. There are marked differences in ZOL-induced ApppI formation between different cancer cell lines. On this basis, we selected three cancer cell lines that differ significantly from each other in their ZOL-induced IPP and ApppI accumulation: human estrogen-dependent (MCF7) and estrogen-independent (MDA-MB 436) breast cancer cell lines and a human myeloma cell line (RPMI 8226). The amount of IPP/ApppI correlated with the capacity of cells to undergo apoptosis. Geranylgeraniol (GGOH), an intermediate of mevalonate metabolism, blocks both IPP and ApppI formation and to some degree ZOL-induced apoptosis in a cell line-dependent manner. In addition, lovastatin (LOV), an inhibitor of the enzyme HMGCoA reductase, completely blocks IPP/ApppI formation as determined by mass spectrometry analysis, but enhances apoptosis. In conclusion, the current data suggest that ZOL-induced IPP/ApppI formation can contribute to ZOL-induced apoptosis. This mechanism and the inhibition of protein prenylation, both outcomes of FPPS inhibition in mevalonate pathway, seem to act in concert in ZOL-induced apoptosis in cancer cells.