肝臓のミクロソーム固有のクリアランスと薬物のヒトクリアランス値の予測

異なる構造の29の薬物は、ヒト肝ミクロソーム固有のクリアランス（in vitro T（1/2）およびin vitro Cl '（int））および全身クリアランス（Cl（血））の理論的QSAR分析で使用されました。検査された化合物は、広範囲のスケーリングされた内因性クリアランス値を示しました。憲法、幾何学的、物理化学的および電子記述子は、Marvin Sketch 5.1.3_2、Chem3D Ultra 7.0.0、およびThe Dragon 5.4プログラムを使用して、検査された構造のために計算されました。部分最小二乗回帰（PLSR）は、最も関連性の高い分子記述子の選択と、ヒト肝ミクロソーム固有クリアランス（in vitro T（1/2））の定量的構造活性関係（QSAR）モデルの開発に適用されています。9および10の変数を備えた最適なQSARモデル、R（2）> 0.808および交差検証パラメーターQ（Pre）（2）> 0.623を選択して比較しました。in vitro T（1/2）データは、in vitro Cl '（int）およびin vivo cl（血液）の計算に使用できるため、開発されたQSARモデルにより、シトクロムP450を介した反応の動態を分析できるようになります。本質的なクリアランスと全身のクリアランスの用語で。QSAR分析から生成された予測と実験データとの比較が行われ、本質的なクリアランスデータの文献値と一般的に満足のいく相関関係があるようです。

Twenty-nine drugs of different structures were used in theoretical QSAR analysis of human hepatic microsomal intrinsic clearance (in vitro T(1/2) and in vitro CL'(int)) and whole body clearance (CL(blood)). The examined compounds demonstrated a wide range of scaled intrinsic clearance values. Constitutional, geometrical, physico-chemical and electronic descriptors were computed for the examined structures by use of the Marvin Sketch 5.1.3_2, the Chem3D Ultra 7.0.0 and the Dragon 5.4 program. Partial least squares regression (PLSR), has been applied for selection of the most relevant molecular descriptors and development of quantitative structure-activity relationship (QSAR) model for human hepatic microsomal intrinsic clearance (in vitro T(1/2)). Optimal QSAR models with nine and ten variables, R(2)>0.808 and cross-validation parameter q(pre)(2)>0.623, were selected and compared. Since the microsomal in vitro T(1/2) data can be used for calculation of in vitro CL'(int) and in vivo CL(blood), the developed QSAR model will enable one to analyze the kinetics of cytochrome P450-mediated reactions in term of intrinsic clearance and whole body clearance. A comparison is made between predictions produced from the QSAR analysis and experimental data, and there appears to be generally satisfactory correlations with the literature values for intrinsic clearance data.