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背景：膵臓癌の管理の成功に対する大きな障害は、既存の化学療法剤に対する耐性を獲得することです。進行および転移性膵臓癌の標準的な第一選択化学療法剤であるゲムシタビンに対する耐性は、主に膵臓癌のアポトーシス閾値の変化に起因しています。MUC4膜貫通糖タンパク質は、膵臓癌で異常に過剰発現しており、最近、アポトーシスの阻害により膵臓腫瘍細胞の成長を増加させることが示されています。 方法：ゲムシタビンに対する膵臓癌細胞耐性に対するMUC4の効果は、アネキシン-V染色、DNA断片化アッセイ、ミトコンドリアシトクロームC放出の評価、イムノノブロッティングおよびイムノノブロッティングおよびイムノノブロッティングの評価、DNA断片化アッセイの処理後に、MUC4発現およびMUC4に閉じ込められた膵臓癌細胞株で研究されました。共免疫沈降手法。 結果：アネキシン-V染色およびDNA断片化実験は、MUC4がゲムシタビン誘発アポトーシスからCD18/HPAF膵臓癌細胞を保護することを実証しました。これらの結果と協力して、MUC4はミトコンドリアのシトクロムC放出とカスパーゼ-9の活性化も減衰しました。さらに、我々の結果は、MUC4がHER2/細胞外シグナル調節キナーゼ依存性リン酸化を介して抗アポトーシス機能を発揮し、アポトーシス促進タンパク質の不活性化を介して抗アポトーシス機能を及ぼすことを示しました。 結論：我々の結果は、抗アポトーシス経路の活性化を通じてゲムシタビンに対する膵臓癌細胞に対する耐性を与える際にMUC4の機能を解明し、それによって細胞生存を促進します。
背景：膵臓癌の管理の成功に対する大きな障害は、既存の化学療法剤に対する耐性を獲得することです。進行および転移性膵臓癌の標準的な第一選択化学療法剤であるゲムシタビンに対する耐性は、主に膵臓癌のアポトーシス閾値の変化に起因しています。MUC4膜貫通糖タンパク質は、膵臓癌で異常に過剰発現しており、最近、アポトーシスの阻害により膵臓腫瘍細胞の成長を増加させることが示されています。 方法：ゲムシタビンに対する膵臓癌細胞耐性に対するMUC4の効果は、アネキシン-V染色、DNA断片化アッセイ、ミトコンドリアシトクロームC放出の評価、イムノノブロッティングおよびイムノノブロッティングおよびイムノノブロッティングの評価、DNA断片化アッセイの処理後に、MUC4発現およびMUC4に閉じ込められた膵臓癌細胞株で研究されました。共免疫沈降手法。 結果：アネキシン-V染色およびDNA断片化実験は、MUC4がゲムシタビン誘発アポトーシスからCD18/HPAF膵臓癌細胞を保護することを実証しました。これらの結果と協力して、MUC4はミトコンドリアのシトクロムC放出とカスパーゼ-9の活性化も減衰しました。さらに、我々の結果は、MUC4がHER2/細胞外シグナル調節キナーゼ依存性リン酸化を介して抗アポトーシス機能を発揮し、アポトーシス促進タンパク質の不活性化を介して抗アポトーシス機能を及ぼすことを示しました。 結論：我々の結果は、抗アポトーシス経路の活性化を通じてゲムシタビンに対する膵臓癌細胞に対する耐性を与える際にMUC4の機能を解明し、それによって細胞生存を促進します。
BACKGROUND: A major obstacle to the successful management of pancreatic cancer is to acquire resistance to the existing chemotherapeutic agents. Resistance to gemcitabine, the standard first-line chemotherapeutic agent for advanced and metastatic pancreatic cancer, is mainly attributed to an altered apoptotic threshold in the pancreatic cancer. The MUC4 transmembrane glycoprotein is aberrantly overexpressed in the pancreatic cancer and recently, has been shown to increase pancreatic tumour cell growth by the inhibition of apoptosis. METHODS: Effect of MUC4 on pancreatic cancer cells resistance to gemcitabine was studied in MUC4-expressing and MUC4-knocked down pancreatic cancer cell lines after treatment with gemcitabine by Annexin-V staining, DNA fragmentation assay, assessment of mitochondrial cytochrome c release, immunoblotting and co-immunoprecipitation techniques. RESULTS: Annexin-V staining and DNA fragmentation experiment demonstrated that MUC4 protects CD18/HPAF pancreatic cancer cells from gemcitabine-induced apoptosis. In concert with these results, MUC4 also attenuated mitochondrial cytochrome c release and the activation of caspase-9. Further, our results showed that MUC4 exerts anti-apoptotic function through HER2/extracellular signal-regulated kinase-dependent phosphorylation and inactivation of the pro-apoptotic protein Bad. CONCLUSION: Our results elucidate the function of MUC4 in imparting resistance to pancreatic cancer cells against gemcitabine through the activation of anti-apoptotic pathways and, thereby, promoting cell survival.
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