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腸内鉄の吸収のマスターレギュレーターであるヘプシジンは、鉄の過剰または鉄減衰に応じて活性化された経路の対立する効果によって制御されます。鉄過剰は、ヘプシジンをコードする遺伝子（HAMP）の発現を刺激する細胞表面受容体ヘモジュベリン（HFE2）を含む経路を介して調節されます。鉄の減衰は、TMPRSS6によってコードされた肝細胞特異的血漿プロテアーゼマトリプターゼ-2を含む経路を介して対抗し、ハンプ発現の抑制につながります。ヘモジュベリンとマトリプターゼ-2の非冗長機能は、それぞれ鉄の過剰と鉄欠乏を引き起こすHFE2およびTMPRSS6の変異によって与えられた表現型から推定されています。Hemojuvelinは、マトリプターゼ-2の理想的な基質になるように位置付けられています。in vivoにおけるヘモジュベリンとマトリプターゼ-2の関係を調べるために、マトリプターゼ-2のプロテアーゼドメインを欠くマウスを交差し、ヘモジュエヴェリンを欠くマウスを使用しました。機能性マトリプターゼ-2とヘモジュベリンを欠くマウスは、低ハンプ（HAMP1）発現、高血清および肝臓鉄、および高トランスフェリン飽和を示しました。驚くべきことに、二重変異体マウスはまた、ヘモジュベリン欠損マウスと比較して心臓の鉄のレベルが低いことを示し、マトリプターゼ-2の喪失に起因する心臓保護効果の可能性を示しています。この表現型は、ヘモジュベリンがマトリプターゼ-2/TMPRSS6プロテアーゼ活性の主要な基質であることと一致しています。
腸内鉄の吸収のマスターレギュレーターであるヘプシジンは、鉄の過剰または鉄減衰に応じて活性化された経路の対立する効果によって制御されます。鉄過剰は、ヘプシジンをコードする遺伝子（HAMP）の発現を刺激する細胞表面受容体ヘモジュベリン（HFE2）を含む経路を介して調節されます。鉄の減衰は、TMPRSS6によってコードされた肝細胞特異的血漿プロテアーゼマトリプターゼ-2を含む経路を介して対抗し、ハンプ発現の抑制につながります。ヘモジュベリンとマトリプターゼ-2の非冗長機能は、それぞれ鉄の過剰と鉄欠乏を引き起こすHFE2およびTMPRSS6の変異によって与えられた表現型から推定されています。Hemojuvelinは、マトリプターゼ-2の理想的な基質になるように位置付けられています。in vivoにおけるヘモジュベリンとマトリプターゼ-2の関係を調べるために、マトリプターゼ-2のプロテアーゼドメインを欠くマウスを交差し、ヘモジュエヴェリンを欠くマウスを使用しました。機能性マトリプターゼ-2とヘモジュベリンを欠くマウスは、低ハンプ（HAMP1）発現、高血清および肝臓鉄、および高トランスフェリン飽和を示しました。驚くべきことに、二重変異体マウスはまた、ヘモジュベリン欠損マウスと比較して心臓の鉄のレベルが低いことを示し、マトリプターゼ-2の喪失に起因する心臓保護効果の可能性を示しています。この表現型は、ヘモジュベリンがマトリプターゼ-2/TMPRSS6プロテアーゼ活性の主要な基質であることと一致しています。
Hepcidin, the master regulator of enteric iron absorption, is controlled by the opposing effects of pathways activated in response to iron excess or iron attenuation. Iron excess is regulated through a pathway involving the cell surface receptor hemojuvelin (HFE2) that stimulates expression of the hepcidin encoding gene (HAMP). Iron attenuation is countered through a pathway involving the hepatocyte-specific plasma membrane protease matriptase-2 encoded by TMPRSS6, leading to suppression of HAMP expression. The non-redundant function of hemojuvelin and matriptase-2 has been deduced from the phenotype imparted by mutations of HFE2 and TMPRSS6, which cause iron excess and iron deficiency respectively. Hemojuvelin is positioned to be the ideal substrate for matriptase-2. To examine the relationship between hemojuvelin and matriptase-2 in vivo, we crossed mice lacking the protease domain of matriptase-2 with mice lacking hemojuvelin. Mice lacking functional matriptase-2 and hemojuvelin exhibited low Hamp (Hamp1) expression, high serum and liver iron, and high transferrin saturation. Surprisingly, the double mutant mice also exhibited lower levels of iron in the heart compared to hemojuvelin-deficient mice, demonstrating a possible cardioprotective effect resulting from the loss of matriptase-2. This phenotype is consistent with hemojuvelin being a major substrate for matriptase-2/TMPRSS6 protease activity.
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