SAM Pointed Domain ETS因子（SPDEF）は、腸のゴブレット細胞の端子分化と成熟を調節します

背景と目的：SPDEF（PDEFまたはPSEとも呼ばれる）は、肺の前立腺およびゴブレット細胞過形成における遺伝子発現を調節するETSファミリー転写因子です。SPDEFは腸で発現することが報告されています。この論文では、腸上皮細胞の恒常性と分化の調節におけるSPDEFの重要な役割を特定します。 方法：SPDEF発現は、結腸癌細胞で阻害され、ゴブレット細胞遺伝子の活性化を制御する能力を決定しました。腸の分化と恒常性に対するSPDEFのトランスジェニック発現の効果が決定されました。 結果：Notch/ガンマセクレターゼ阻害剤で処理したLS174T結腸癌細胞では、Goblet細胞遺伝子発現を活性化するSPDEFを阻害するshRNAは、Gret細胞遺伝子Agr2、Muc2、Retlnb、およびSpink4の発現を抑制しました。SPDEFのトランスジェニック発現により、腸ゴブレット細胞の拡大と、パネス、腸内分泌、および吸収性腸細胞の対応する減少が引き起こされました。SPDEFは、アポトーシスの誘導なしに腸内陰窩細胞の増殖を阻害しました。SPDEF導入遺伝子の長期発現は、細胞増殖に対する阻害効果と一致して、SPDEFを発現する陰窩の数の進行性の減少を引き起こしました。 結論：SPDEFは、腸の前駆細胞の増殖を阻害し、ゴブレット細胞に分化を誘導するのに十分でした。SPDEFは、in vitroでのゴブレット細胞関連遺伝子の活性化に必要でした。これらのデータは、SPDEFが一般的なゴブレット/パネス前駆細胞のゴブレット細胞への末端分化を促進するモデルをサポートしています。

BACKGROUND AND AIMS: SPDEF (also termed PDEF or PSE) is an ETS family transcription factor that regulates gene expression in the prostate and goblet cell hyperplasia in the lung. Spdef has been reported to be expressed in the intestine. In this paper, we identify an important role for Spdef in regulating intestinal epithelial cell homeostasis and differentiation. METHODS: SPDEF expression was inhibited in colon cancer cells to determine its ability to control goblet cell gene activation. The effects of transgenic expression of Spdef on intestinal differentiation and homeostasis were determined. RESULTS: In LS174T colon cancer cells treated with Notch/gamma-secretase inhibitor to activate goblet cell gene expression, shRNAs that inhibited SPDEF also repressed expression of goblet cell genes AGR2, MUC2, RETLNB, and SPINK4. Transgenic expression of Spdef caused the expansion of intestinal goblet cells and corresponding reduction in Paneth, enteroendocrine, and absorptive enterocytes. Spdef inhibited proliferation of intestinal crypt cells without induction of apoptosis. Prolonged expression of the Spdef transgene caused a progressive reduction in the number of crypts that expressed Spdef, consistent with its inhibitory effects on cell proliferation. CONCLUSIONS: Spdef was sufficient to inhibit proliferation of intestinal progenitors and induce differentiation into goblet cells; SPDEF was required for activation of goblet cell associated genes in vitro. These data support a model in which Spdef promotes terminal differentiation into goblet cells of a common goblet/Paneth progenitor.