ヒトシトクロムP450 2D6の多型とその臨床的意義：パートI

シトクロムP450（CYP）2D6は、遺伝的多型に関連して最も調査されたCYPの1つですが、すべての肝CYPのごく一部しか占めていません（約2〜4％）。CYP2D6の酵素活性には大きな個人間変動があります。酵素はほとんど誘導性がなく、現在の薬物の約25％を代謝します。CYP2D6の典型的な基質は、主に親油性塩基であり、いくつかの抗うつ薬、抗精神病薬、抗不整脈、抗効率性、ベータアドレナリン受容体拮抗薬（ベータ遮断薬）およびオピオイドが含まれます。CYP2D6の活動は、集団内でかなりの範囲であり、超lapid代謝剤（UMS）、広範な代謝剤（EMS）、中間代謝剤（IMS）、および不良代謝剤（PMS）が含まれます。さまざまな民族グループの間でCYP2D6対立遺伝子分布にかなりのばらつきがあり、特定の集団でPMS、IMS、EMS、およびUMの割合が変動します。現在までに、74の対立遺伝子バリアントとCYP2D6遺伝子の一連のサブバリアントが報告されており、対立遺伝子の数はまだ増加しています。これらの中には、機能性が低下し、ヌル（非機能的）対立遺伝子を備えた対立遺伝子があります。これは、活性がないことから、基質の超動物代謝まで、広範囲の酵素活性を伝えます。結果として、標準用量が適用されると、薬物の悪影響または薬物効果の欠如が発生する可能性があります。対立遺伝子 *10、 *17、 *36、および *41は、基質依存性の減少活性を生じさせます。CYP2D6のヌル対立遺伝子は機能性タンパク質をコードせず、検出可能な残留酵素活性はありません。対立遺伝子 *3、 *4、 *5、 *6、 *7、 *8、 *11、 *12、 *13、 *14、 *16、 *18、 *19、 *19、 *20、*21、 *38、 *40、 *42、 *44、 *56および *62には酵素活性がありません。それらは、ホモ接合または化合物のヘテロ接合星座に存在する場合、PM表現型の原因です。これらの対立遺伝子は、しばしば薬物クリアランスと薬物反応の変化を引き起こすため、臨床的に重要です。最も重要なバリアントには、CYP2D6 *2、 *3、 *4、 *5、 *10、 *17、および *41があります。一方、CYP2D6遺伝子は、UM表現型にしばしば関連するコピー数の変動の影響を受けます。薬物濃度の顕著な減少は、トラマドール、ベンラファキシン、モルヒネ、ミルタザピン、メトプロロールを含むUMで観察されています。CYP2D6対立遺伝子の機能的影響は、基質依存性である可能性があります。たとえば、CYP2D6*17は一般に機能が低下した対立遺伝子と見なされますが、デキストロメトルファン、リスペリドン、コデイン、ハロペリドールなどの基質に向けてその活性に顕著な変動性を示しています。CYP2D6多型の臨床的結果は、薬物反応の有害反応の発生または薬物反応の変化のいずれかです。CYP2D6の多型によって最も影響を受ける薬物は、一般に、CYP2D6が活性化の実質的な代謝経路を表し、活性代謝産物または薬剤のクリアランスを形成する薬物です。たとえば、エンカイニド代謝産物は親の薬よりも強力であるため、QRSの延長はPMSよりもEMSの方が明らかです。対照的に、プロパフェノンはその代謝物よりも強力なベータ遮断薬であり、プロパフェノン療法中のベータ遮断活性は、PMSに親子が蓄積するように、EMSよりもPMSよりも顕著です。フレカイニドは主に腎排泄によって排除され、r-とs-フレカイニドの両方がナトリウムチャネル阻害に同等の効力を持っているため、CYP2D6表現型はフレカイニドに対する反応にわずかな影響を及ぼします。CYP2D6の寄与は、カルベディロール、プロプラノロール、およびチモロールよりもメトプロロールの方が大きいため、このベータ遮断薬ではより強い遺伝子用量効果が見られますが、そのような効果は他のベータ遮断薬では少ないか辺境的です。一致する遺伝子型表現型相関は、最適な薬物療法を達成する可能性がある遺伝子検査に基づいて表現型を予測するための基礎を提供します。ただし、CYP2D6の遺伝子型検査は臨床診療では日常的に実行されておらず、遺伝子型表現型、遺伝子濃縮、遺伝子投与関係に関して不確実性があります。薬物のCYP2D6依存性代謝の臨床的影響に関するさらなる前向き研究は、被験者の大規模なコホートで保証されています。

Cytochrome P450 (CYP) 2D6 is one of the most investigated CYPs in relation to genetic polymorphism, but accounts for only a small percentage of all hepatic CYPs (approximately 2-4%). There is a large interindividual variation in the enzyme activity of CYP2D6. The enzyme is largely non-inducible and metabolizes approximately 25% of current drugs. Typical substrates for CYP2D6 are largely lipophilic bases and include some antidepressants, antipsychotics, antiarrhythmics, antiemetics, beta-adrenoceptor antagonists (beta-blockers) and opioids. The CYP2D6 activity ranges considerably within a population and includes ultrarapid metabolizers (UMs), extensive metabolizers (EMs), intermediate metabolizers (IMs) and poor metabolizers (PMs). There is a considerable variability in the CYP2D6 allele distribution among different ethnic groups, resulting in variable percentages of PMs, IMs, EMs and UMs in a given population. To date, 74 allelic variants and a series of subvariants of the CYP2D6 gene have been reported and the number of alleles is still growing. Among these are fully functional alleles, alleles with reduced function and null (non-functional) alleles, which convey a wide range of enzyme activity, from no activity to ultrarapid metabolism of substrates. As a consequence, drug adverse effects or lack of drug effect may occur if standard doses are applied. The alleles *10, *17, *36 and *41 give rise to substrate-dependent decreased activity. Null alleles of CYP2D6 do not encode a functional protein and there is no detectable residual enzymatic activity. It is clear that alleles *3, *4, *5, *6, *7, *8, *11, *12, *13, *14, *15, *16, *18, *19, *20, *21, *38, *40, *42, *44, *56 and *62 have no enzyme activity. They are responsible for the PM phenotype when present in homozygous or compound heterozygous constellations. These alleles are of clinical significance as they often cause altered drug clearance and drug response. Among the most important variants are CYP2D6*2, *3, *4, *5, *10, *17 and *41. On the other hand, the CYP2D6 gene is subject to copy number variations that are often associated with the UM phenotype. Marked decreases in drug concentrations have been observed in UMs with tramadol, venlafaxine, morphine, mirtazapine and metoprolol. The functional impact of CYP2D6 alleles may be substrate-dependent. For example, CYP2D6*17 is generally considered as an allele with reduced function, but it displays remarkable variability in its activity towards substrates such as dextromethorphan, risperidone, codeine and haloperidol. The clinical consequence of the CYP2D6 polymorphism can be either occurrence of adverse drug reactions or altered drug response. Drugs that are most affected by CYP2D6 polymorphisms are commonly those in which CYP2D6 represents a substantial metabolic pathway either in the activation to form active metabolites or clearance of the agent. For example, encainide metabolites are more potent than the parent drug and thus QRS prolongation is more apparent in EMs than in PMs. In contrast, propafenone is a more potent beta-blocker than its metabolites and the beta-blocking activity during propafenone therapy is more prominent in PMs than EMs, as the parent drug accumulates in PMs. Since flecainide is mainly eliminated through renal excretion, and both R- and S-flecainide possess equivalent potency for sodium channel inhibition, the CYP2D6 phenotype has a minor impact on the response to flecainide. Since the contribution of CYP2D6 is greater for metoprolol than for carvedilol, propranolol and timolol, a stronger gene-dose effect is seen with this beta-blocker, while such an effect is lesser or marginal in other beta-blockers. Concordant genotype-phenotype correlation provides a basis for predicting the phenotype based on genetic testing, which has the potential to achieve optimal pharmacotherapy. However, genotype testing for CYP2D6 is not routinely performed in clinical practice and there is uncertainty regarding genotype-phenotype, gene-concentration and gene-dose relationships. Further prospective studies on the clinical impact of CYP2D6-dependent metabolism of drugs are warranted in large cohorts of subjects.