ヘキサクロロシクロヘキサン異性体の細胞毒性作用における立体特異​​性

ヘキサクロロシクロヘキサン（HCH）は、その慢性毒性で知られている非常に反発性有機塩素菌殺虫剤です。多くの孤立した研究にもかかわらず、HCHの細胞毒性作用の明確なメカニズムとその異性体の構造毒性関係はよく理解されていません。HCH異性体の毒性と、エールリッヒ腹水腫瘍（EAT）細胞におけるそのメカニズムを調査しました。私たちの研究では、HCH異性体（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ）の細胞毒性が異なり、デルタ異性体は最も有毒でベータが最も少ないことを示しています。HCH誘発細胞死は、反応性酸素種（ROS）形成、脂質過酸化（LPO）の誘導、およびグルタチオン（GSH）の枯渇と関連していました。酸化ストレスの増加は、NAD（P）Hオキシダーゼ活性の増加と関連していました。HCHはNa（+）、K（+） - ATPaseを阻害しました。これは、細胞内カルシウムとCa（2+）、Mg（2+） - ATPase活性の増加に関与する可能性があります。HCHは、それぞれカスパーゼ-3活性の増加と乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）漏れによって顕著であるため、アポトーシスおよび壊死細胞死をもたらします。結果に基づいて、HCH異性体はデルタで最も高く、ベータ版で最も低い微分細胞毒性を与えると結論付けられています。さらに、この研究は、HCH誘発細胞毒性におけるNa（+）、K（+） - ATPase、I [Ca（2+）]レベル、および酸化ストレスの間の明確なリンクを初めて示しています。

Hexachlorocyclohexane (HCH) is a highly recalcitrant organochlorine insecticide known for its chronic toxicity. In spite of many isolated studies a clear mechanism of cytotoxic action of HCH and the structure-toxicity relationship of its isomers is not well understood. We have investigated the toxicity of HCH isomers and its mechanism in Ehrlich Ascites tumor (EAT) cells. Our studies show differential cytotoxicity of HCH isomers (alpha, beta, gamma, and delta), delta isomer being most toxic and beta the least. HCH-induced cell death was associated with induction of reactive oxygen species (ROS) formation, lipid peroxidation (LPO), and depletion of glutathione (GSH). The increase in oxidative stress was linked with increased NAD(P)H oxidase activity. HCH inhibited Na(+),K(+)-ATPase, which could be involved in raising the intracellular calcium and increased Ca(2+),Mg(2+)-ATPase activity. HCH lead to apoptotic as well as necrotic cell death as it was marked by increased caspase-3 activity and lactate dehydrogenase (LDH) leakage, respectively. Based on the results it is concluded that the HCH isomers inflict differential cytotoxicity which was highest by delta and lowest by beta. Further, this study demonstrates for the first time a clear link between Na(+),K(+)-ATPase, i[Ca(2+)] level, and oxidative stress in HCH-induced cytotoxicity.