喘息関連ORMDL3遺伝子産物は、小胞体媒介カルシウムシグナル伝達と細胞ストレスを調節します

小胞体（ER）内のタンパク質折りたたみまたはCa（2+）レベルの変化は、炎症の内因性誘導因子と見なされるプロセスである展開されたタンパク質応答（UPR）をもたらします。これにより、遺伝的要因がUPRをどのように修正するかを理解することは、喘息などの慢性炎症性疾患に特に関連しています。ここでは、ゲノムワイド研究で喘息に最近関連する唯一の遺伝的危険因子であるOrmdl3がERを介したCa（2+）恒常性を変化させ、UPRを促進することを特定しました。ヒトresident膜貫通ORMDL3タンパク質の異種発現は、静止サイトゾルCa（2+）レベルを増加させ、ERを介したCa（2+）シグナル伝達を減少させました。（SERCA）。ORMDL3発現の増加はまた、内因性ORMDL3のER Ca（2+）放出のsiRNAを介したノックダウンのsiRNAを介したノックダウン（2+）放出を促進し、UPRを減衰させる一方で、UPRトランスデュージング分子と標的遺伝子のより強力な活性化を促進しました。結論として、我々の発見は、ORMDL3がSERCAを結合して阻害し、ER Ca（2+）濃度が低下し、UPRの増加をもたらすモデルと一致しています。したがって、ORMDL3と炎症性疾患との関連を説明する分子メカニズムについての最初の洞察を提供します。

Alterations of protein folding or Ca(2+) levels within the endoplasmic reticulum (ER) result in the unfolded-protein response (UPR), a process considered as an endogenous inducer of inflammation. Thereby, understanding how genetic factors modify UPR is particularly relevant in chronic inflammatory diseases such as asthma. Here we identified that ORMDL3, the only genetic risk factor recently associated to asthma in a genome wide study, alters ER-mediated Ca(2+) homeostasis and facilitates the UPR. Heterologous expression of human ER-resident transmembrane ORMDL3 protein increased resting cytosolic Ca(2+) levels and reduced ER-mediated Ca(2+) signaling, an effect reverted by co-expression with the sarco-endoplasmic reticulum Ca(2+) pump (SERCA). Increased ORMDL3 expression also promoted stronger activation of UPR transducing molecules and target genes while siRNA-mediated knock-down of endogenous ORMDL3 potentiated ER Ca(2+) release and attenuated the UPR. In conclusion, our findings are consistent with a model in which ORMDL3 binds and inhibits SERCA resulting in a reduced ER Ca(2+) concentration and increased UPR. Thus, we provide a first insight into the molecular mechanism explaining the association of ORMDL3 with proinflammatory diseases.