激しい/長期運動中の糖新生遺伝子の制御：肝臓組織およびPEPCK mRNAに対する筋肉由来のIL-6のホルモン非依存性効果

長期にわたる激しい運動は、肝臓が血漿グルコースレベルを維持するのに困難です。ホルモンの変化は、運動誘発性肝グルコース産生（HGP）を完全に説明することはできません。収縮性骨格筋は、運動中に内因性グルコース産生を増加させることができるサイトカインであるインターロイキン-6（IL-6）を放出します。ただし、これが肝臓に対するIL-6の直接的な影響に起因するかどうかは不明のままです。ここでは、ラットでの徹底的なランニングエクササイズの1つの試合に応じて、肝臓のグリコーゲン、糖新生遺伝子、およびIL-6シグナル伝達を研究しました。IL-6が運動とは無関係に糖新生遺伝子mRNAを調節できるかどうかを判断するために、静止ラットに組換えIL-6を注入しました。徹底的な運動は、肝臓グリコーゲンの大幅な減少と、糖新生遺伝子mRNAレベル、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPCK）、グルコース-6-ホスファターゼ（G6P）、およびペリオキシソームプロリュフェレーター - 受容体活性化受容体 - ガムマコクチブター-1Alpha（PGC-aLPHA）の増加をもたらしました。）、肝臓のグルコース産生における糖新生の重要な役割を示唆しています。これは、運動終了時のシグナルトランスデューサーとCAAT/エンハンサー結合タンパク質ベータリン酸化およびIL-6応答性遺伝子mRNAレベルによって示されるように、肝臓組織の活性IL-6シグナル伝達に関連していました。組換えIL-6注射は、肝臓のIL-6応答性遺伝子mRNAレベルの増加をもたらしました。PEPCK遺伝子mRNAの用量依存性の増加が、IL-6誘導遺伝子mRNAレベルと強く相関することがわかりました。G6PおよびPGC-1ALPHA mRNAレベルの変化は見つかりませんでした。まとめると、非常に要求の厳しい運動中に、筋肉由来のIL-6がPEPCK mRNAの存在量を直接上方制御することでHGPを増加させるのに役立つことを示唆しています。

Prolonged intense exercise is challenging for the liver to maintain plasma glucose levels. Hormonal changes cannot fully account for exercise-induced hepatic glucose production (HGP). Contracting skeletal muscles release interleukin-6 (IL-6), a cytokine able to increase endogenous glucose production during exercise. However, whether this is attributable to a direct effect of IL-6 on liver remains unknown. Here, we studied hepatic glycogen, gluconeogenic genes, and IL-6 signaling in response to one bout of exhaustive running exercise in rats. To determine whether IL-6 can modulate gluconeogenic gene mRNA independently of exercise, we injected resting rats with recombinant IL-6. Exhaustive exercise resulted in a profound decrease in liver glycogen and an increase in gluconeogenic gene mRNA levels, phosphoenolpyruvate-carboxykinase (PEPCK), glucose-6-phosphatase (G6P), and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1alpha (PGC-1alpha), suggesting a key role for gluconeogenesis in hepatic glucose production. This was associated to an active IL-6 signaling in liver tissue, as shown by signal transducer and activator of transcription and CAAT/enhancer binding protein-beta phosphorylation and IL-6-responsive gene mRNA levels at the end of exercise. Recombinant IL-6 injection resulted in an increase in IL-6-responsive gene mRNA levels in the liver. We found a dose-dependent increase in PEPCK gene mRNA strongly correlated with IL-6-induced gene mRNA levels. No changes in G6P and PGC-1alpha mRNA levels were found. Taken together, our results suggest that, during very demanding exercise, muscle-derived IL-6 could help increase HGP by directly upregulating PEPCK mRNA abundance.