亜鉛プロトポルフィリンは、ヘムオキシゲナーゼ阻害とは無関係にサイクリンD1発現を調節します

ヘムオキシゲナーゼ（HO）活性を阻害する内因性ヘム類似体である亜鉛プロトポルフィリンIX（ZNPP）は、腫瘍の成長を抑制します。また、核に移行し、ヘムオキシゲナーゼ1（HMOX1）遺伝子発現をアップレギュレートすることもできます。ここでは、腫瘍細胞の増殖がZNPPによって阻害されたのに対し、別の等しく強力なHO-1阻害剤であるTinプロトポルフィリン（SNPP）が効果がなかったことを示しています。128の腫瘍形成関連遺伝子に関するマイクロアレイ分析により、Znppは細胞増殖と血管新生に関与する遺伝子を抑制したことが示されました。これらの遺伝子の中で、サイクリンD1（CCND1）は、そのmRNAおよびタンパク質レベルと同様に特異的に阻害されました。さらに、ZNPPは、SP1およびEGR1オーバーラップ結合部位（S/E）を介してCCND1プロモーター活性を阻害しました。ZNPPは、DNA標的に直接結合するのではなく、SP1およびEGR1タンパク質と関連することにより、少なくとも部分的にS/E部位を変調したことを確認しました。さらに、ZNPPの投与は、腫瘍細胞を優先的に標的とすることにより、マウスのB細胞白血病/リンパ腫1腫瘍のサイクリンD1発現と進行を有意に阻害しました。これらの観察結果は、サイクリンD1発現と腫瘍形成に対するZNPPのHO独立効果を示しています。

Zinc protoporphyrin IX (ZnPP), an endogenous heme analogue that inhibits heme oxygenase (HO) activity, represses tumor growth. It can also translocate into the nucleus and up-regulate heme oxygenase 1 (HMOX1) gene expression. Here, we demonstrate that tumor cell proliferation was inhibited by ZnPP, whereas tin protoporphyrin (SnPP), another equally potent HO-1 inhibitor, had no effect. Microarray analysis on 128 tumorigenesis related genes showed that ZnPP suppressed genes involved in cell proliferation and angiogenesis. Among these genes, CYCLIN D1 (CCND1) was specifically inhibited as were its mRNA and protein levels. Additionally, ZnPP inhibited CCND1 promoter activity through an Sp1 and Egr1 overlapping binding site (S/E). We confirmed that ZnPP modulated the S/E site, at least partially by associating with Sp1 and Egr1 proteins rather than direct binding to DNA targets. Furthermore, administration of ZnPP significantly inhibited cyclin D1 expression and progression of a B-cell leukemia/lymphoma 1 tumor in mice by preferentially targeting tumor cells. These observations show HO independent effects of ZnPP on cyclin D1 expression and tumorigenesis.