組換えポリペプチドは、ペプチドとタンパク質のin vivo半減期を調整可能な方法で拡張します

タンパク質治療のin vivo滞留時間を増やすと、投与頻度が減少する可能性があります。XTENと呼ばれる864アミノ酸の非構造化された組換えポリペプチドの遺伝的融合がペプチドまたはタンパク質を提供することを示しています。アロメトリックスケーリングは、エクセナチドペプチドにXTENの融合が2.4時間から139時間の予測時間から予測時間にエクセナチドの半減期を増加させることを示唆しています。マウスにおけるエクセナチドXTEN融合の生物学的活性を確認しました。拡張された安定性は、場合によっては望ましくない副作用を悪化させる可能性があるため、XTENシーケンスを切り捨てることで血漿半減期を調節できることが示されます。Xtenには、免疫原性に寄与し、製造を複雑にする疎水性アミノ酸残基がありません。エクセナチド、グルカゴン、GFP、およびヒト成長ホルモンへのXTEN融合に関するデータに基づいて、XTENは、人間の毎月の間隔で迅速にクリアされたタンパク質薬物の投与を可能にすることを期待しています。

Increasing the in vivo residence times of protein therapeutics could decrease their dosing frequencies. We show that genetic fusion of an unstructured recombinant polypeptide of 864 amino acids, called XTEN, to a peptide or protein provides an apparently generic approach to extend plasma half-life. Allometric scaling suggests that a fusion of XTEN to the exenatide peptide should increase exenatide half-life in humans from 2.4 h to a projected time of 139 h. We confirmed the biological activity of the exenatide-XTEN fusion in mice. As extended stability might exacerbate undesirable side effects in some cases, we show that truncating the XTEN sequence can regulate plasma half-life. XTEN lacks hydrophobic amino acid residues that often contribute to immunogenicity and complicate manufacture. Based on data on XTEN fusions to exenatide, glucagon, GFP and human growth hormone, we expect that XTEN will enable dosing of otherwise rapidly cleared protein drugs at up to monthly intervals in humans.