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目的：H1650非小細胞肺がん（NSCLC）細胞は、EGFR遺伝子のエクソン19に欠失変異がありますが、上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤（EGFR-TKIS）に対する一次耐性を示します。IgFRシグナル伝達経路が肺がんを含むさまざまな癌の治療耐性を伴う発生と進行に関与していることを考慮して、インスリン様成長因子受容体（IGFR）とEGFRシグナル伝達の両方の阻害の効果を調査しました。 方法：PC-9、HCC827、およびH1650のEGFR変異を伴う3つのヒトNSCLC細胞株を実験に使用しました。細胞生存率と増殖活性は、MTTおよび3次元培養アッセイによって評価されました。併用指数は、Calcusynソフトウェアによって取得されました。EGFRおよびIGFR関連のシグナルの変化は、ウエスタンブロットによって評価されました。 結果：H1650細胞は、同じEGFR変異を有するHCC827およびPC-9細胞よりも1,000倍耐性がありました。Gefitinibによる治療にもかかわらず、ホスファターゼおよびテンシンホモログの喪失およびAktの持続的なリン酸化は、H1650細胞でのみ明らかでした。興味深いことに、IgFRのリン酸化は、HCC827およびPC-9細胞のGefitinibによってH1650細胞で維持されています。IgFR阻害剤Alpha-IR3およびAg1024との組み合わせ治療により、Gefitinib誘発性の成長阻害とアポトーシスが増加し、Akt、EGFRおよびIgFRのダウンレギュレートリン酸化が促進されました。 結論：IgFRシグナル伝達の阻害を組み合わせることで、Gefitinibの成長阻害およびアポトーシス誘導効果が向上し、このアプローチは肺がんのEGFR-TKIに対する主要な耐性を克服するのに役立つ可能性があることを示唆しています。
目的：H1650非小細胞肺がん（NSCLC）細胞は、EGFR遺伝子のエクソン19に欠失変異がありますが、上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤（EGFR-TKIS）に対する一次耐性を示します。IgFRシグナル伝達経路が肺がんを含むさまざまな癌の治療耐性を伴う発生と進行に関与していることを考慮して、インスリン様成長因子受容体（IGFR）とEGFRシグナル伝達の両方の阻害の効果を調査しました。 方法：PC-9、HCC827、およびH1650のEGFR変異を伴う3つのヒトNSCLC細胞株を実験に使用しました。細胞生存率と増殖活性は、MTTおよび3次元培養アッセイによって評価されました。併用指数は、Calcusynソフトウェアによって取得されました。EGFRおよびIGFR関連のシグナルの変化は、ウエスタンブロットによって評価されました。 結果：H1650細胞は、同じEGFR変異を有するHCC827およびPC-9細胞よりも1,000倍耐性がありました。Gefitinibによる治療にもかかわらず、ホスファターゼおよびテンシンホモログの喪失およびAktの持続的なリン酸化は、H1650細胞でのみ明らかでした。興味深いことに、IgFRのリン酸化は、HCC827およびPC-9細胞のGefitinibによってH1650細胞で維持されています。IgFR阻害剤Alpha-IR3およびAg1024との組み合わせ治療により、Gefitinib誘発性の成長阻害とアポトーシスが増加し、Akt、EGFRおよびIgFRのダウンレギュレートリン酸化が促進されました。 結論：IgFRシグナル伝達の阻害を組み合わせることで、Gefitinibの成長阻害およびアポトーシス誘導効果が向上し、このアプローチは肺がんのEGFR-TKIに対する主要な耐性を克服するのに役立つ可能性があることを示唆しています。
PURPOSE: H1650 non-small cell lung cancer (NSCLC) cells display primary resistance to epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) although they have a deletion mutation on exon 19 of the EGFR gene. We investigated the effect of inhibition of both insulin-like growth factor receptor (IGFR) and EGFR signaling considering that IGFR signaling pathway has been implicated in the development and progression with therapeutic resistance of various cancers including lung cancer. METHODS: Three human NSCLC cell lines with an EGFR mutation of PC-9, HCC827 and H1650 were used for experiment. Cell viability and proliferative activity were assessed by MTT and three-dimensional culture assay. Combination index was obtained by CalcuSyn software. The change of EGFR- and IGFR-related signals was evaluated by western blots. RESULTS: H1650 cells were 1,000 times more resistant to gefitinib and erlotinib than HCC827 and PC-9 cells possessing the same EGFR mutation. Phosphatase and tensin homolog loss and sustained phosphorylation of Akt in spite of treatment with gefitinib were evident only in H1650 cells. Interestingly, IGFR phosphorylation was decreased by gefitinib in HCC827 and PC-9 cells while being maintained in H1650 cells. Combined treatment with the IGFR inhibitors alpha-IR3 and AG1024 enhanced gefitinib-induced growth inhibition and apoptosis, and down-regulated phosphorylation of Akt, EGFR and IGFR. CONCLUSION: Combined inhibition of IGFR signaling enhances the growth inhibitory and apoptosis-inducing effects of gefitinib, suggesting that this approach could be useful to overcome the primary resistance to EGFR-TKIs in lung cancer.
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